Quel est le rôle des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase dans la prévention et sur l’apparition du délirium pour les patients hospitalisés aux soins intensifs?

Quel est le rôle des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase dans la prévention et sur l’apparition du délirium pour les patients hospitalisés aux soins intensifs?

Christine Hamel1,2,3,4, B.Pharm., M.Sc.

1Pharmacienne, Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de l’Estrie-Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, Hôpital Brome-Missisquoi-Perkins, Cowansville (Québec) Canada;
2Clinicienne associée, Faculté de Pharmacie, Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
3Chargée d’enseignement clinique, Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec (Québec) Canada;
4Rédactrice adjointe, Pharmactuel, Montréal (Québec) Canada

Reçu le 21 février 2017; Accepté après révision 12 juillet 2017

Exposé de la question

Le délirium se définit comme un désordre de l’attention, de l’orientation et de la cognition, qui se développe sur une courte période et se caractérise par une évolution fluctuante1. L’incidence de délirium aux soins intensifs (SI) est très élevée et peut atteindre jusqu’à 82 %25. Les conséquences du délirium sont nombreuses et entraînent une prolongation du séjour hospitalier et à l’unité de SI, une augmentation des coûts en santé, une augmentation des complications liées à l’hospitalisation (infections nosocomiales, augmentation de la durée de la ventilation mécanique) ainsi qu’une augmentation du risque de réadmission68. Le délirium pourrait par ailleurs entraîner une augmentation du risque de mortalité à court et à long terme68. Finalement, plusieurs auteurs rapportent des déficits cognitifs résiduels entravant le fonctionnement normal, qui peuvent perdurer plusieurs mois après la survenue du délirium4,79. Bien que des études démontrent l’efficacité de l’approche non pharmacologique pour la prévention et le traitement du délirium, il existe actuellement peu de données probantes démontrant l’utilité de mesures pharmacologiques dans ce contexte aux SI3,1012. Des études récentes présentent des résultats contradictoires sur le lien possible entre les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines) et le délirium24,6,13,14. Les statines permettent-elles de diminuer le risque de délirium pour les patients aux SI ou ont-elles plutôt un effet délétère sur celui-ci?

Réponse à la question

Bien que plusieurs mécanismes d’action aient été proposés, la pathogenèse exacte du délirium demeure inconnue. Des données récentes semblent indiquer que les statines auraient plusieurs propriétés autres que l’abaissement du cholestérol. Le tableau I présente différentes causes possibles de délirium et les propriétés pléiotropiques des statines pouvant expliquer leurs bénéfices possibles3,5,12,15. Les chercheurs s’intéressent particulièrement à la population de patients des SI étant donné que ceux-ci présentent souvent plusieurs causes et marqueurs associés au délirium sur lesquels les statines pourraient avoir des effets bénéfiques.

Tableau I Hypothèses concernant la pathogenèse du délirium et les effets thérapeutiques et pléiotropiques possibles des statines2,13,14,15,18,19

 

La première étude publiée concernant le lien entre le délirium et les statines de manière générale a été effectuée auprès de patients âgés subissant une chirurgie élective. Celle-ci démontrait une augmentation du risque de délirium chez les utilisateurs de statines en comparaison des patients n’en recevant pas6. Cette étude a par la suite été fortement critiquée pour plusieurs raisons. Tout d’abord, le caractère rétrospectif de l’étude aurait pu créer un biais de confusion si un ou des facteurs confondants inconnus n’ont pas été détectés dans l’analyse multivariée6. De plus, l’International Classification of Diseases (ICD), outil utilisé pour l’identification des patients ayant subi un délirium, est un indicateur peu sensible, et le taux de délirium a donc été probablement fortement sous-estimé dans la cohorte générale (1,1 % pour cette étude en comparaison de 15 à 25 % rapporté dans la littérature pour les patients ayant subi une chirurgie élective)6,16. Finalement, les patients atteints de maladie vasculaire majeure, soit ceux pouvant bénéficier davantage de l’utilisation des statines, étaient exclus de la cohorte6,16.

Par la suite, Morandi et coll. ont mené une étude de cohorte prospective multicentrique13. Elle incluait 763 patients admis à une unité de SI médicale ou chirurgicale de deux centres hospitaliers tertiaires aux États-Unis et qui présentaient un choc ou une insuffisance respiratoire aiguë13. Les principaux critères d’exclusion étaient une admission récente aux SI (dans les 30 jours précédant l’admission), une démence sévère, l’utilisation de substances psychoactives ou un désordre psychiatrique comme cause d’admission ou un pronostic inférieur à 2 heures13. L’exposition aux statines était séparée en deux catégories, soit l’utilisation avant l’hospitalisation et celle durant le séjour aux SI13. L’objectif primaire de l’étude était la survenue de délirium évalué deux fois par jour à l’aide de l’échelle Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU), une échelle validée pour les patients intubés aux SI13. Une régression multivariée a été effectuée pour apporter des ajustements en fonction de plusieurs facteurs confondants13. Les auteurs ont démontré une diminution de la survenue de délirium chez les utilisateurs de statines en comparaison des patients qui n’en recevaient pas13. Cette association était significativement modifiée par la présence de sepsis13. De fait, les auteurs ont observé une diminution de 78 % du risque de délirium chez les patients présentant un sepsis (rapport de risque [RR]:0,22; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 0,10–0,49), mais pas chez les patients qui n’en étaient pas atteints (RR:0,92; IC 95 %:0,46–1,84)13. L’utilisation de statines avant l’hospitalisation n’était pas associée à la survenue de délirium (RR:0,86; IC 95 %:0,44–1,66), tandis qu’une suspension prolongée de ces molécules était associée à un risque plus élevé de le développer (p < 0,001)13. Les critères d’inclusion et d’exclusion stricts sont la principale faiblesse de cette étude. De fait, bien que 5256 patients aient été évalués, seuls 763 ont été inclus dans l’étude, ce qui limite la validité externe de l’étude. La population étudiée diffère donc grandement de celle observée en pratique clinique. Par ailleurs, il est possible qu’un biais de classification ait eu lieu, étant donné que les auteurs n’ont pas évalué l’observance des patients pendant la période précédant l’hospitalisation. Finalement, il n’est pas possible d’éliminer complètement le biais de confusion inhérent au protocole de recherche de l’étude même si les auteurs ont effectué une régression multivariée.

Page et coll. ont également conduit une étude de cohorte prospective dans un seul hôpital du Royaume-Uni, auprès de tous les patients admis dans des unités de SI médicales ou chirurgicales14. Les patients étaient séparés en deux groupes : ceux n’utilisant pas de statines aux SI et ceux ayant reçu leur dose quotidienne le jour de l’évaluation14. L’objectif primaire de l’étude était la présence de délirium, déterminée à l’aide de l’échelle CAM-ICU14. Une analyse par appariement de coefficients de propension a été effectuée pour apporter des ajustements en fonction de plusieurs variables cliniques et démographiques potentiellement confondantes14. Au total, 470 patients ont participé à l’étude14. Les auteurs ont démontré une augmentation de la proportion de patients exempts de délirium lors de la prise d’une statine la soirée précédant l’évaluation (RR:2,28; IC 95 %:1,01–5,13, p < 0,05)14. Cependant, ces résultats devenaient non statistiquement significatifs lorsque la protéine C réactive (CRP) était prise en compte (RR:1,56; IC 95 %:0,64–3,79, p = 0,32), ce qui pourrait indiquer un lien entre délirium et inflammation14. Puisque cette étude n’avait défini aucun critère d’exclusion, la population pouvait ressembler davantage à celle retrouvée dans la pratique clinique que celle de l’étude de Morandi et coll. Par contre, l’inclusion de tous les types de patients amène une hétérogénéité importante de la population. Il est donc difficile de déterminer les patients bénéficiant le plus d’une thérapie avec une statine. De plus, une limite majeure de l’étude provient du fait qu’elle a été menée dans un seul centre hospitalier. Par ailleurs, l’exposition aux statines pouvait être un facteur confondant, car les patients les plus malades étaient ceux qui étaient incapables de prendre ces molécules. Finalement, à l’instar de l’étude de Morandi et coll., la nature du protocole de recherche de l’étude ne permet pas d’éliminer complètement le risque de biais de confusion.

Needham et coll. ont quant à eux évalué les effets de la rosuvastatine comparativement à un placebo en ce qui a trait au développement de délirium aux SI4. L’analyse a été effectuée à partir des résultats de l’étude SAILS, une étude à répartition aléatoire qui évaluait à l’origine l’effet de la rosuvastatine sur la mortalité et les jours sans ventilateur des patients atteints d’insuffisance respiratoire aiguë secondaire à un sepsis4. Les patients du groupe traitement recevaient la rosuvastatine à une dose de charge de 40 mg puis 20 mg une fois par jour4. La rosuvastatine ou le placebo étaient administrés jusqu’à trois jours après le congé des SI, mais jusqu’à un maximum de 28 jours4. La présence de délirium était évaluée à l’aide de l’échelle CAM-ICU4. Cette étude comptait 272 patients, mais n’a pas permis de démontrer de différence statistiquement significative entre les deux groupes de la proportion moyenne de jours de délirium (RR:1,14; IC 95 %:0,92–1,14, p = 0,22)4. Au cours de cette étude, les auteurs ont également évalué les troubles cognitifs persistant à long terme à la suite d’un délirium, mais n’ont encore une fois pu démontrer aucun avantage de la rosuvastatine à cet égard (troubles cognitifs persistant à six mois (RR:0,93; IC 95 %:0,39–2,22; p = 0,87) et 12 mois (RR:1,10; IC 95 %:0,50–2,60; p = 0,82))4. Les principales forces de cette étude sont le type de protocole de recherche ainsi que le fait que l’étude portait sur une seule molécule et sur une population bien définie. Par contre, l’étude de Needham et coll. ne possédait pas la puissance suffisante pour détecter la supériorité de la rosuvastatine.

Une seule méta-analyse a évalué le lien entre les statines et le délirium2. Celle-ci n’a pas permis de démontrer d’avantages des statines pour la prévention du délirium après une chirurgie cardiaque ou aux soins intensifs (RR:1,05; IC 95 %:0,85–1,29, p = 0,56)2. Il faut noter qu’une diminution du risque de délirium n’a pu être mise en évidence lorsque les patients ayant subi une chirurgie cardiaque étaient analysés séparément de ceux aux SI (RR:1,03; IC 95 %:0,68–1,56, p = 0,89)2. Malheureusement, les auteurs n’ont pas évalué séparément les patients aux SI, mais on peut supposer que les résultats n’auraient pas non plus été significatifs. Une des principales limites de cette méta-analyse tient au faible nombre d’études qui étaient de qualité suffisante pour être prises en compte, soit six sur 57. De plus, les populations étudiées différaient grandement d’une étude à l’autre, ce qui ne permet pas de tirer des conclusions spécifiques pour la population de patients hospitalisés aux SI.

Diverses raisons ont été invoquées pour expliquer la disparité des résultats observés : l’hétérogénéité des populations étudiées, des molécules et des doses utilisées, les différences concernant les moments d’arrêt et de reprise des statines après l’opération, la complexité de la pathogenèse du délirium, la difficulté de bien définir et d’identifier cette pathologie, ainsi que les différents outils utilisés pour le diagnostic et le suivi2,17.

Bien que les résultats obtenus dans les différentes études soient contradictoires, la majorité de celles-ci n’ont pas démontré d’effet délétère des statines sur le délirium aux soins intensifs. Il est important de noter que plusieurs études récentes ont démontré des avantages cliniques des statines pour les patients hospitalisés aux soins intensifs, particulièrement pour les patients atteints d’infections graves ou de sepsis. Ainsi, une étude de cohorte menée par Al Harbi et coll. a démontré que la simvastatine avait diminué la mortalité à l’hôpital des patients aux soins intensifs (RR:0,37; IC 95 %:0,17–0,81, p = 0,01)18. Par ailleurs, la méta-analyse de Janta et coll. a également démontré une diminution de la mortalité à l’hôpital (RR:0,38; IC 95 %:0,13–0,64) de patients atteints d’infections graves ou de sepsis sous l’effet de statines19.

Conclusion

Le délirium est une pathologie multifactorielle complexe. Peu de traitements pharmacologiques se sont montrés efficaces jusqu’à maintenant pour le prévenir ou le traiter10,11. Les données probantes actuelles n’appuient pas l’instauration d’un traitement à base de statine pour les patients hospitalisés aux soins intensifs qui n’en utilisaient pas auparavant pour prévenir ou traiter le délirium10,11. Étant donné les avantages possibles des statines sur plusieurs variables, certains auteurs considèrent qu’il est raisonnable de poursuivre l’administration de statines aux patients admis aux soins intensifs quand la voie entérale est possible et qu’il n’y a pas de contre-indication16,18,19. Des études à répartition aléatoire sont présentement en cours pour évaluer de manière plus rigoureuse l’effet des statines pour la prévention et le traitement du délirium aux soins intensifs3.

Financement

Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par l’auteure.

Conflit d’intérêts

L’auteure a rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. L’auteure n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.

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Pour toute correspondance : Christine Hamel, Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de l’Estrie-Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, site Hôpital Brome-Missisquoi-Perkins, 950, rue Principale, Cowansville (Québec) J2K 1K3, CANADA; Téléphone : 450 266-4342 poste 55539; Courriel : christinehamel1@gmail.com

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PHARMACTUEL, Vol. 50, No. 3, 2017

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