Oana Anamaria Ududec1,2, Pharm.D., M.Sc., Silva Vujanovic1,3, B.Pharm., M.Sc., Rodolphe Kénol-Maurrasse1,4, Pharm.D., M.Sc.
Reçu le 17 octobre 2014; Accepté après révision par les pairs le 13 janvier 2015
Titre : Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-261.
Auteurs : Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B et coll.
Commanditaire : Des représentants des commanditaires AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb ont participé à toutes les étapes de l’étude (conception, collecte des données et suivi).
Cadre de l’étude : Les patients atteints d’un diabète de type 2 courent deux fois plus de risques de souffrir d’une complication cardiovasculaire majeure au cours de leur vie que les patients non diabétiques2. L’optimisation du contrôle glycémique est une stratégie efficace pour diminuer les complications diabétiques microvasculaires3. Le défi clinique consiste à reconnaître les agents antihyperglycémiants qui diminueraient les événements cardiovasculaires. De plus, depuis l’avis émis par Santé Canada et par la Food and Drug Administration (FDA), qui associe la rosiglitazone à des risques cardiovasculaires et qui déconseille fortement aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque de prendre ce médicament, l’innocuité cardiovasculaire des nouveaux antihyperglycémiants est devenue un des objectifs prioritaires des études cliniques4,5. Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (iDPP4) constituent une classe thérapeutique intéressante pour traiter le diabète de type 2, car ils entraînent un faible risque d’hypoglycémie et n’ont aucun effet sur le poids corporel6. Des études expérimentales laissent également entendre que l’augmentation du taux sanguin des incrétines engendrée par les iDPP4 aurait un effet positif sur la fonction cardiaque7,8. L’étude évaluée dans cet article a étudié l’innocuité et l’efficacité de la saxagliptine en ce qui a trait à la survenue de complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques susceptibles de souffrir d’événements cardiovasculaires.
Protocole de recherche : Il s’agit d’un essai clinique multicentrique de phase IV à répartition aléatoire et à double insu, contrôlé par placebo. Au total, 788 centres provenant de 26 pays répartis sur plusieurs continents ont participé à l’étude. L’étude planifiait des visites physiques tous les six mois ainsi que des appels téléphoniques trimensuels. Le suivi total prévu initialement était de 60 mois. Un comité indépendant d’experts en maladies cardiovasculaires et pancréatiques était responsable de réviser les événements des objectifs primaire et secondaires. Ce comité ne savait pas dans lequel des deux groupes étaient répartis les participants. Les analyses étaient effectuées en intention de traiter.
Patients : Les patients admissibles, qui avaient reçu un diagnostic de diabète de type 2, devaient avoir un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) compris entre 6,5 et 12 %, et avoir un antécédent établi de maladie cardiovasculaire ou présenter de multiples facteurs de risque d’événement cardiovasculaire. Un patient ayant une maladie cardiovasculaire établie était défini comme une personne âgée d’au moins 40 ans ayant un antécédent d’événement clinique associé à l’athérosclérose coronarienne, cérébrovasculaire ou périphérique. Un patient présentant de multiples facteurs de risque cardiovasculaire était défini comme une personne d’un âge égal ou supérieur à 55 ans pour un homme ou 60 ans pour une femme et qui présentait au moins un des facteurs de risque suivants : dyslipidémie, hypertension, tabagisme actif. Les critères d’exclusion étaient les suivants : thérapie à base d’iDPP4 ou d’agoniste du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) au cours des six derniers mois; insuffisance rénale terminale, dialyse à long terme; transplantation rénale ou taux de créatinine sérique supérieur ou égal à 530 μmol/l.
Interventions : Les patients étaient répartis de façon aléatoire dans le groupe recevant de la saxagliptine ou un placebo selon un ratio 1:1. Le traitement par voie orale était ajusté en fonction de la fonction rénale, soit 5 mg une fois par jour si le taux de filtration glomérulaire (TFG) était supérieur à 50 ml/min ou 2,5 mg une fois par jour si le TFG était inférieur ou égal à 50 ml/min. En cas de détérioration de la fonction rénale après le début du traitement (chute du TFG à un taux inférieur à 50 ml/min), un seul ajustement de dose à 2,5 mg une fois par jour était permis. Les traitements concomitants reçus par les patients pour la maîtrise du diabète ou de la maladie cardiovasculaire étaient à la discrétion du médecin traitant.
Points évalués : L’objectif primaire en matière d’efficacité et d’innocuité consistait en la survenue combinée de décès dus à des causes cardiovasculaires, d’infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal. Le principal objectif secondaire sur le plan de l’efficacité comprenait les éléments de l’objectif primaire, les hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque, d’une revascularisation coronarienne et d’une angine de poitrine instable, ainsi que l’apparition d’hypoglycémies et de pancréatites. D’autres objectifs secondaires sur le plan de l’efficacité et de l’innocuité incluaient la mesure individuelle de chaque élément de l’objectif primaire.
Résultats : De mai 2010 à décembre 2011, un total de 16 492 patients ont été sélectionnés. Les caractéristiques pertinentes de la population à l’étude sont résumées dans le tableau I. La durée médiane de suivi était de 2,1 ans et la durée maximale de suivi était de 2,9 ans. La durée totale de suivi était respectivement de 16 884 personnes-années pour le groupe saxagliptine et de 16 761 personnes-années pour le groupe placebo.
Tableau I Caractéristiques des patients au début de l’étude
Au total, 613 patients du groupe saxagliptine (7,3 %) et 609 patients du groupe placebo (7,2 %) ont souffert d’un événement cardiovasculaire répondant aux critères de l’objectif primaire d’efficacité et d’innocuité (rapport de risque [RR] : 1,00; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,89–1,12; p = 0,99 pour la supériorité et p < 0,001 pour la non-infériorité). Parmi les événements répondant aux critères des objectifs secondaires, le seul résultat statistiquement significatif observé était une augmentation du nombre d’hospitalisations dues à une insuffisance cardiaque dans le groupe saxagliptine par rapport au groupe placebo (3,5 % contre 2,8 %; RR:1,27;IC 95 %:1,07–1,51; p < 0,007). Les résultats relatifs aux objectifs primaire et secondaires sont présentés dans le tableau II.
Tableau II Objectifs primaire et secondaires sélectionnés
Le diabète de type 2 est un problème mondial grandissant qui touchait 285 millions d’adultes en 20129. Les données les plus récentes de l’Agence de la santé publique du Canada indiquent que 2,4 millions de Canadiens et de Canadiennes en sont atteints10. En 2019, ce nombre pourrait atteindre 3,7 millions10. Le diabète entraîne de multiples complications, notamment macrovasculaires, comme des IM et des AVC qui sont associés à une plus grande mortalité cardiovasculaire11. Plusieurs études ont comparé l’effet d’un équilibre traditionnel (taux d’HbA1c d’environ 7 à 8 %) ou strict (taux d’HbA1c inférieur à 6,5 %) du diabète de type 2 sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs12–14. Ainsi, selon l’étude ADVANCE, la baisse du taux d’HbA1c à une valeur inférieure à 6,5 % entraîne une diminution du nombre de complications microvasculaires, mais ne diminue pas de manière significative le nombre de complications macrovasculaires ou le taux de mortalité toutes causes confondues12. L’étude ACCORD a même mis en évidence une augmentation du nombre de décès associés à un équilibre strict du diabète, soit un taux cible d’HbA1c inférieur à 6,5 %13. Des études ont également démontré l’effet du type d’hypoglycémiant (metformine, sulfonylurées ou insuline) sur la survenue d’événements cardiovasculaires. Cependant, bien que la metformine se soit montrée efficace pour diminuer le nombre de complications macrovasculaires, les résultats sont généralement peu concluants pour les autres agents14–16.
La saxagliptine est un inhibiteur compétitif et réversible de l’enzyme dipeptidyl peptidase-417. Cette inhibition augmente la concentration plasmatique des incrétines GLP-1 et GIP. Ces incrétines, à leur tour, stimulent la libération de l’insuline et inhibent la libération du glucagon des cellules pancréatiques de façon glucose-dépendante, ce qui fait ainsi baisser la glycémie plasmatique sans provoquer d’hypoglycémie17. Plusieurs publications scientifiques indiquent que les iDPP4, notamment la saxagliptine, auraient un effet cardiovasculaire protecteur7,8,18–22. Cette observation serait due à des effets vasodilatateurs, anti-inflammatoires et anti-athérosclérotiques de ces molécules23,24. Au Québec, la saxagliptine est remboursée par le régime général d’assurance médicaments quand elle est utilisée en association avec la metformine ou une sulfonylurée25.
L’étude SAVOR-TIMI 53 n’a pas trouvé que la saxagliptine diminuait le taux de mortalité cardiovasculaire par rapport au placebo. Les résultats de l’étude ont cependant mis en évidence une augmentation du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque pour les personnes prenant de la saxagliptine. Par contre, la prise de ce médicament ne semblait pas augmenter la survenue d’autres événements cardiovasculaires par rapport au placebo. L’étude SAVOR-TIMI 53 n’a également pas montré d’augmentation du nombre de pancréatites pour les patients prenant de la saxagliptine, ce qui était rassurant étant donné que cet effet secondaire était associé à la sitagliptine, un autre iDPP4 sur le marché26.
L’étude SAVOR-TIMI 53 présente plusieurs points forts. Il s’agit d’une étude multicentrique de phase IV à répartition aléatoire, avec une grande taille d’échantillon (n = 16 492) et menée à double insu. C’est l’une des premières études examinant directement si la saxagliptine entraînait un bienfait en matière du taux de mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues. D’ailleurs, les auteurs ont bien répondu aux exigences émises par la FDA en ayant comme objectif de recherche la survenue des événements cardiovasculaires et en basant leurs définitions d’objectifs sur celles proposées par cet organisme. Les objectifs de l’étude regroupent des événements importants sur le plan clinique, à savoir un décès toutes causes confondues ou une hospitalisation. Le statut vital à la fin de l’étude a été décrit pour 99,1 % des patients, avec seulement 28 patients perdus lors du suivi. Enfin, un comité indépendant composé d’experts en maladies cardiovasculaires et pancréatiques, qui ne savait pas dans quel groupe appartenaient les participants, était responsable de réviser les événements survenus durant l’étude.
L’étude présente néanmoins plusieurs faiblesses. D’abord, la durée de l’étude est trop courte (2,1 années) pour véritablement évaluer les bienfaits et les risques à long terme associés à la prise de saxagliptine. En ce qui concerne la validité interne de l’étude, l’ajustement de la médication concomitante laissé à la discrétion du médecin traitant introduit un biais de confusion. En effet, d’autres médicaments (comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les bêtabloquants et les inhibiteurs des canaux calciques) ont un effet protecteur cardiovasculaire reconnu, particulièrement pour les patients susceptibles de manifester des événements cardiovasculaires (y compris le diabète) ou qui présentent des antécédents cardiovasculaires12,22,27–30. Ensuite, les patients de l’étude représentent une population atteinte de diabète de type 2 depuis de nombreuses années (durée médiane = 10,3 ans) et qui est très susceptible de souffrir de trouble cardiovasculaire. Les résultats de l’étude sont donc peu généralisables à des patients nouvellement diagnostiqués ou pour lesquels le risque de survenue d’un événement cardiovasculaire est plus faible. L’effet à plus long terme de la saxagliptine pour des patients nouvellement diabétiques reste donc à étudier. Également, certains patients vulnérables rencontrés en pratique sont peu représentés dans l’étude, notamment les patients très âgés (de plus de 80 ans) ou les patients ayant une maladie cardiovasculaire non contrôlée (IM récent ou hospitalisations fréquentes pour insuffisance cardiaque). Enfin, les auteurs n’ont pas mentionné si les cas d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque du groupe saxagliptine représentent de nouveaux cas ou une exacerbation des symptômes chez des patients qui étaient déjà connus comme souffrant d’insuffisance cardiaque au début de l’étude. Par ailleurs, l’étude n’a pas mesuré l’observance thérapeutique. L’inobservance était un facteur d’exclusion à la sélection des patients, mais les auteurs omettent de fournir une définition claire et complète de l’inobservance thérapeutique, ce qui diminue l’applicabilité des résultats à la pratique. De plus, il aurait été intéressant qu’une analyse per protocole soit effectuée comme analyse de sensibilité, étant donné que cette dernière est plus conservatrice que l’analyse ITT pour les analyses de non-infériorité. Enfin, le fabricant du médicament a participé de manière significative à la conception de l’étude, à la collecte des données et au suivi. Même si le fabricant n’a pas été mis à contribution pour l’analyse des résultats et que les résultats ne sont pas en faveur du médicament, l’influence exacte du fabricant sur l’étude est difficile à déterminer.
L’étude SAVOR-TIMI 53 ne démontre pas un effet protecteur cardiovasculaire de la saxagliptine après 2,1 ans de traitement. Ceci laisse à croire qu’une approche multifactorielle (traitement médicamenteux et changements du mode de vie) est nécessaire pour observer une diminution du risque cardiovasculaire, ou encore qu’un effet protecteur de la saxagliptine s’observerait à plus long terme15. L’étude a même mis en évidence une augmentation du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque pour les patients présentant plusieurs facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Ce résultat a été suivi par une alerte émise par la FDA4. Cette observation contribue au débat portant sur l’utilisation de la saxagliptine, particulièrement pour les patients souffrant déjà d’insuffisance cardiaque. Étant donné que l’augmentation du risque absolu est de 0,7 % (3,5 % saxagliptine contre 2,8 % placebo), les cardiologues et les endocrinologues s’entendent sur le fait que la saxagliptine peut encore être utilisée, mais qu’ils doivent rester vigilants face au risque d’insuffisance cardiaque comme effet secondaire et qu’ils doivent surveiller plus étroitement leurs patients au cours des six premiers mois de traitement. Par ailleurs, une méta-analyse publiée en 2014 rappelle que SAVOR-TIMI 53 est la seule étude ayant démontré une augmentation du nombre d’hospitalisations associées à l’insuffisance cardiaque pour les patients exposés aux iDPP419. Les auteurs de cette méta-analyse mentionnent également que ce résultat pourrait être attribué au hasard, en raison de l’augmentation du nombre d’objectifs secondaires évalués et des caractéristiques de la population à l’étude (risque cardiovasculaire élevé)19. D’ailleurs, EXAMINE, une autre étude qui s’est penchée sur le risque d’événements cardiovasculaires associé à la prise d’iDPP4, n’a pas mis en évidence d’augmentation statistiquement significative du nombre d’effets secondaires cardiovasculaires pour les patients qui avaient subi un IM récent et qui prenaient de l’alogliptine31. Dans ce contexte, les lignes directrices de 2013 de l’Association canadienne du diabète continuent à recommander l’ajout de saxagliptine à la metformine pour les patients qui ne réussissent pas à atteindre le taux d’HbA1c ciblé32.
En conclusion, l’étude SAVOR-TIMI appelle à la prudence lorsque la saxagliptine est prescrite à des patients atteints d’insuffisance cardiaque. Cependant, d’autres études à plus long terme sont nécessaires pour confirmer les effets cardiovasculaires délétères ou protecteurs des iDPP4.
Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par les auteurs.
Tous les auteurs ont rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.
Cet article a été réalisé dans le cadre du cours Communication scientifique de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. Les auteurs en remercient les responsables et les collaborateurs. Une autorisation écrite a été obtenue de ces personnes.
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