Joëlle Flamand-Villeneuve1,2, B.Pharm., M.Sc.
Reçu le 21 janvier 2015; Accepté après révision le 19 mai 2015
Mise en situation: Après avoir chuté de sa hauteur, une patiente âgée de 83 ans est admise à l’unité de courte durée gériatrique en raison d’une fracture de la hanche. Elle souffre d’hypertension, de maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable, de dyslipidémie, de diabète et d’insomnie. De plus, elle a déjà reçu un diagnostic d’ostéoporose et reçoit de l’alendronate 70 mg une fois par semaine, du calcium 500 mg deux fois par jour et de la vitamine D3400 unités une fois par jour depuis 2 ans. Elle prend également de l’aspirine, de l’amlodipine, de la doxazosine, du glyburide, de la metformine, de l’atorvastatine et du bromazépam. Quel traitement ostéoporotique doit-on lui prescrire suite à cette fracture sous bisphosphonate?
Bien que les bisphosphonates permettent de réduire de manière efficace l'incidence des fractures ostéoporotiques, la survenue d’une fracture au cours d’un tel traitement n’est pas un évènement si rare. En effet, la fréquence annuelle de fracture sous bisphosphonates se situe entre 4 et 10 %1,2. La connaissance des facteurs de risque d’une mauvaise réponse aux bisphosphonates et de l’efficacité comparative des traitements alternatifs revêt donc une grande importance.
L’inobservance au traitement est la principale cause de récurrence de fracture sous bisphosphonates. La fréquence annuelle de fracture est de 5,1 % si un patient renouvelle moins de 50 % de ses doses de bisphosphonates, comparativement à 3,8 % si le patient renouvelle plus de 80 % de ses doses3. Une méta-analyse portant sur plus de 170 000 patients suivis entre un an et deux ans et demi démontre que, pour les personnes faisant preuve d’une mauvaise adhésion au traitement médicamenteux, le risque de fracture vertébrale, de la hanche, et non vertébrale augmente respectivement de 43 %, de 28 % et de 16 %4. Ces données sont d’autant plus préoccupantes qu’environ la moitié des patients sous bisphosphonates oraux cessent de prendre leur traitement après six mois5. Bien que la mauvaise adhésion d’un patient à un traitement médicamenteux puisse être liée à un régime posologique complexe ou à des oublis involontaires, il semble qu’environ 70 % des cas d’inobservance soient intentionnels6. Lors de la prescription d’un nouveau médicament, plusieurs patients procèdent à une analyse implicite du rapport risques/bénéfices, selon leurs connaissances et leurs croyances personnelles, pour déterminer s’ils suivront ou non le traitement6. Étant donné qu’une mauvaise adhésion au traitement a des répercussions majeures sur la fréquence des cas de fracture, le rôle d’enseignement et de vulgarisation du pharmacien est primordial. La présence d’une condition médicale susceptible de perturber l’absorption orale des bisphosphonates, comme une chirurgie malabsorptive, une maladie céliaque ou un trouble de la motilité gastrique, peut également mener à un échec thérapeutique7. Dans ces situations, il faut privilégier l’utilisation d’un médicament que l’on peut administrer par voie parentérale.
La carence en vitamine D est un autre facteur de risque important d’une mauvaise réponse aux bisphosphonates. Les patients qui possèdent un taux de vitamine D inférieur à 75 nmol/l sont quatre fois plus susceptibles de répondre de manière inadéquate aux bisphosphonates8,9. Un dosage de la vitamine D est donc recommandé d’emblée avant l’instauration d’un traitement pharmacologique contre l’ostéoporose10. La mesure du taux sérique de vitamine D permet de détecter une carence (taux inférieur à 25 nmol/l), une insuffisance (taux compris entre 25 et 50 nmol/l) ou une suffisance (effet neutre sur le métabolisme osseux) (taux compris entre 50 et 75 nmol/l) en cette vitamine; un taux supérieur à 75 nmol/l représente l’objectif souhaité pour observer des effets positifs sur la santé (diminution des fractures, des chutes et des décès)11. Malgré la prise de suppléments de vitamine D, certains patients ont un taux sérique de vitamine D inférieur à l’objectif recommandé. Lorsqu’un patient refait une fracture sous bisphosphonate, un dosage de la vitamine D, associé à une majoration éventuelle de la dose de vitamine D, est donc de rigueur. Selon Ostéoporose Canada, les patients d’un âge égal ou supérieur à 50 ans qui présentent un risque modéré ou élevé d’ostéoporose doivent recevoir une dose quotidienne minimale de 800 unités de vitamine D3; cette dose peut aller jusqu’à 2 000 unités sans nécessiter de suivi particulier10. Si un patient ayant subi une fracture récente sous bisphosphonates possède un très faible taux de vitamine D, une dose de charge de vitamine D peut être envisagée (p. ex. vitamine D3, 10 000 unités 1 fois par jour pendant 1 mois, ou 50 000 unités 1 fois par semaine pendant 1 à 3 mois)12,13. Bien que ces doses semblent sécuritaires et efficaces pour augmenter les taux de vitamine D, aucune étude à ce jour ne démontre la supériorité clinique de ces schémas posologiques pour prévenir de nouvelles fractures. Il faut noter qu’une forte dose annuelle de vitamine D (300 000 à 500 000 UI) administrée en une seule prise a été associée à une augmentation du risque de fractures14,15.
Par ailleurs, la récidive de fracture sous bisphosphonates peut être révélatrice d’une maladie osseuse sousjacente, telle que l’hyperparathyroïdie, l’ostéomalacie, l’os adynamique, les métastases osseuses, le myélome multiple, etc.16. En plus de ne pas être efficaces pour traiter ces maladies osseuses, les bisphosphonates peuvent aggraver certains de ces problèmes17. Face à l’échec d’un traitement aux bisphosphonates, les professionnels de la santé doivent donc s’assurer que le patient ne souffre pas d’un nouveau trouble médical.
Il existerait d’autres facteurs de risque d’un échec thérapeutique des bisphosphonates. Une étude échelonnée sur un an a observé 21 385 nouveaux utilisateurs de bisphosphonates faisant preuve d’une bonne adhésion médicamenteuse (renouvellement de médicaments supérieur ou égal à 80 %). Cette étude a mis en évidence plusieurs facteurs de risque statistiquement significatifs de fracture sous bisphosphonates, à savoir la carence en vitamine D (risque relatif [RR]: 2,69), la présence d’une fracture ancienne ou récente (RR respectif: 1,75 et 2,49), la prise d’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) (RR: 1,22), l’âge supérieur à 80 ans (RR: 2,5), la présence d’un faible indice de masse corporelle (IMC) (RR: 2,11) et la présence d’arthrite inflammatoire (RR: 1,46)1. Bien que certains de ces facteurs de risque ne soient pas modifiables, d’autres sont réversibles – comme l’hypovitaminose D, le faible IMC et la prise d’IPP – et pourraient représenter une cible thérapeutique intéressante en cas de récidive de fracture sous bisphosphonate.
Une étude prospective sur trois ans comprenant 97 femmes post-ménopausées (âge moyen: 64 ans) a tenté d’établir les facteurs associés à une réponse inadéquate aux bisphosphonates, définie comme étant la présence d’au moins deux fractures de fragilité ou la diminution importante de la densité minérale osseuse (DMO)18. Les participantes à l’étude avaient toutes un diagnostic d’ostéoporose primaire, un taux de vitamine D supérieur à 75 nmol/l au début et à la fin de l’étude, ainsi qu’une adhésion au traitement supérieure à 80 %. Au terme de l’étude, 25,8 % des patientes ont été reconnues comme ne répondant pas au traitement. Les deux groupes (présence ou absence de réponse au traitement) ne présentaient aucune différence significative quant aux paramètres suivants: âge, nombre de chutes, type de bisphosphonate, prise d’IPP, IMC, antécédents familiaux de fracture, score sur l’échelle FRAX. Les seuls facteurs de risque d’un échec thérapeutique étaient le tabagisme (définit comme une consommation égale ou supérieure à 5 cigarettes par jour ou 10 paquets-année [PA]) et un taux de base de phosphatase alcaline ≥ 66,5 U/l. Il est cependant important de noter qu’aucun signe clinique de fracture n’a été observé pendant l’étude: toutes les fractures diagnostiquées étaient asymptomatiques. Par conséquent, la comparaison des résultats obtenus avec ceux d’autres études similaires est difficile. Tout compte fait, les résultats des diverses études sont conflictuels et divergent quant à l’existence d’autres facteurs de risque de fracture sous bisphosphonates. Toutefois, les interventions visant à restreindre l’utilisation de médicaments susceptibles d’aggraver l’ostéoporose (cortisone, anticonvulsivants, antiacides à base d’aluminium, prise d’héparine pendant plus d’un mois, etc.), de même que la promotion de l’arrêt tabagique et d’une consommation modérée d’alcool et de café, sont à préconiser lors d’une fracture de fragilisation. Le dépistage des facteurs de risque de chute (par exemple la prise de médicaments anticholinergiques ou sédatifs, l’hypotension orthostatique [HTO], la dénutrition, l’anxiété, la faiblesse musculaire) est également important.19. La mise en place d’un programme d’exercice et de réadaptation physique, associée à un régime nutritionnel adéquat, est également à privilégier20.
Mise en situation: La patiente reçoit ses médicaments dans un pilulier et dit prendre son alendronate à jeun toutes les semaines. Elle prend également son calcium et sa vitamine D de façon régulière. Son mari nous confirme son adhésion exemplaire au traitement. Elle déclare ne pas fumer et ne consommer qu’occasionnellement de l’alcool. Elle prend du pantoprazole depuis très longtemps, sans manifester de symptômes de dyspepsie depuis plusieurs années. Elle est souvent étourdie quand elle passe à la position verticale et voit parfois des points noirs. De plus, elle déclare avoir souvent une glycémie très basse.
Y a-t-il avantage à changer de traitement à la suite d’une fracture sous bisphosphonate? Aucune étude n’évalue directement cette question, et aucune ligne directrice n’émet de recommandation à ce sujet. Il faut donc tenter d’analyser les données probantes sur l’efficacité comparative des différentes molécules. Il faut noter que cet article ne discutera pas de l’hormonothérapie, réservée aux femmes pré-ménopausées avec des symptômes vasomoteurs, ainsi que de la calcitonine par voie inhalée, désormais retirée du marché.
Une étude de cohorte regroupant les dossiers de 41 135 bénéficiaires de Medicare a comparé la fréquence de fractures non vertébrales sous alendronate, risédronate ou raloxifène21. Après un an de traitement, il n’y avait aucune différence significative quant au risque de fracture entre ces trois groupes. Cependant, les patients sous raloxifène qui avaient un antécédent de fracture étaient plus susceptibles d’avoir une fracture non vertébrale que les patients sous bisphosphonates. Dans l’étude MORE, qui comprenait 6 828 femmes âgées de 60 à 80 ans, le raloxifène a permis une réduction du risque de fracture vertébrale, mais il n’a pas démontré de bénéfices dans la prévention des fractures non vertébrales22. De plus, après trois ans de traitement, la prise de raloxifène a augmenté le risque de thrombose veineuse profonde de 3 fois, et celui d’embolie pulmonaire de 4,5 fois, par rapport à la prise d’un placebo. Étant donné son efficacité limitée et son profil d’innocuité préoccupant, le raloxifène ne constitue pas une bonne option thérapeutique pour un patient qui refait une fracture sous bisphosphonates.
L’étude randomisée et à double insu FACT, menée auprès de 1 053 patients pendant un an, a comparé l’efficacité d’une dose hebdomadaire unique d’alendronate (70 mg une fois par semaine) et de risédronate (35 mg une fois par semaine)23. La DMO a davantage augmenté pour les patients sous alendronate que pour ceux sous risédronate (p < 0,001). De plus, les taux des marqueurs de résorption osseuse ont davantage diminué dans le groupe sous alendronate (p < 0,001). L’étude n’a cependant pas évalué la fréquence de fracture.
L’étude rétrospective REAL, quant à elle, a comparé les dossiers de 21 615 patients sous alendronate (35 ou 70 mg une fois par semaine) à ceux de 12 215 patients sous risédronate (35 mg une fois par semaine) pendant environ 7 mois24. Après un an de traitement, la fréquence des fractures non vertébrales (RR 0,82; p = 0,03) et des fractures de la hanche (RR 0,57; p = 0,01) était moins importante dans le groupe sous risédronate. Cependant, le nombre nécessaire à traiter (NNT) pour prévenir une fracture était élevé (333 pour une fracture non vertébrale, et 476 pour une fracture de la hanche). De plus, la dose d’alendronate utilisée n’était pas optimale (entre 35 et 70 mg), ce qui diminue la validité externe de l’étude. Bien que ces études ne permettent pas de tirer des conclusions quant à l’efficacité comparative de l’alendronate et du risédronate, elles démontrent malgré tout que ces deux molécules possèdent une puissance clinique similaire.
L’acide zolédronique est un bisphosphonate qui présente une capacité d’inhibition de la résorption osseuse supérieure à celle des bisphosphonates oraux25. En effet, il possède une plus grande affinité de liaison avec la matrice osseuse, une capacité accrue d’inhibition de la farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase des ostéoclastes, de même qu’une durée d’action prolongée après l’administration d’une dose unique25. Une étude menée auprès de 69 patients a comparé l’effet inhibiteur de l’acide zolédronique (5 mg intraveineux) à celui de l’alendronate (70 mg une fois par semaine) sur les marqueurs de résorption osseuse26. Après une semaine de traitement, l’effet inhibiteur de l’acide zolédronique était supérieur à celui de l’alendronate, et cette supériorité s’est maintenue tout au long des 24 semaines de l’étude pour la majorité des marqueurs étudiés. L’acide zolédronique inhibe donc les marqueurs de résorption osseuse plus rapidement et plus efficacement que l’alendronate. De plus, la simplicité du régime posologique de l’acide zolédronique (une seule dose annuelle intraveineuse de 5 mg), associée à une excellente biodisponibilité (100 %) de la molécule, font de ce médicament le traitement préconisé dans les cas d’inobservance ou de prise inadéquate du traitement par voie orale. Cependant, aucune étude comparative ne permet de conclure à la supériorité clinique de cet agent par rapport aux autres molécules.
Tableau I Facteurs de risque d’échec d’un traitement aux bisphosphonates par voie orale
Le dénosumab constitue une autre option thérapeutique lors de l’échec du traitement aux bisphosphonates. L’étude DECIDE a comparé l’effet du dénosumab et de l’alendronate sur l’augmentation de la DMO pour 1 189 femmes postménopausées27. Après 12 mois de traitement, la DMO de tous les sites osseux étudiés (hanche, col fémoral, colonne vertébrale, trochanter, radius distal) était plus augmentée pour le groupe prenant du dénosumab que pour le groupe prenant de l’alendronate (p < 0,0002). Le nadir de la résorption osseuse a été observé après un mois de traitement dans le groupe sous dénosumab, comparativement à trois mois dans le groupe sous alendronate. L’étude STAND a porté sur 504 femmes post-ménopausées ayant reçu 6 mois de traitement à l’alendronate. Pendant les 12 mois qui ont suivi, les femmes ont soit continué à prendre de l’alendronate, soit changé de médicament pour prendre du dénosumab28. Le remplacement de l’alendronate par le dénosumab a conduit à une légère augmentation de la DMO (1,9 % pour le groupe dénosumab, comparativement à 1,05 % pour le groupe alendronate [p < 0,0001]). D’autre part, certaines données démontrent une action accrue du dénosumab sur la DMO de l’os cortical comparativement aux bisphosphonates29. Le dénosumab permettrait donc théoriquement de mieux prévenir les fractures non vertébrales par rapport aux bisphosphonates, mais aucune étude ne permet de vérifier cette hypothèse.
La tériparatide, un analogue de la parathormone stimulant la production des ostéoblastes, est un traitement réservé aux cas graves d’ostéoporose fracturaire ou d’échec thérapeutique des bisphosphonates. L’étude EUROFORS a évalué l’efficacité d’une dose sous-cutanée de 20 μg de tériparatide une fois par jour pour des femmes postménopausées n’ayant pas répondu à un traitement ostéoporotique antérieur30. La tériparatide a permis d’augmenter la DMO vertébrale de 6,2 % après un an de traitement (n = 421, p < 0,001), et la DMO coxale de 2,3 % après deux ans de traitement (n = 285, p < 0,001)30,31. La combinaison de la tériparatide avec des molécules inhibant la résorption osseuse a été étudiée afin d’évaluer si une synergie médicamenteuse était possible. L’association d’alendronate à la tériparatide a produit des résultats contradictoires, mais pour la plupart négatifs32–35. Une étude d’un an portant sur 421 femmes post-ménopausées a comparé l’efficacité de la tériparatide et de l’acide zolédronique, seuls ou en association. Les résultats de cette étude ont démontré que l’ajout de l’acide zolédronique à la tériparatide a permis une augmentation de la DMO coxale (p < 0,01), mais aucun bénéfice n’a été observé pour la DMO vertébrale36. Finalement, l’étude DATA, menée auprès de 94 femmes post-ménopausées, a comparé l’efficacité de la tériparatide et du dénosumab, seuls ou en association, pour augmenter la DMO37. Après 12 mois de traitement, l’association des deux molécules a permis une plus grande augmentation de la DMO des sites vertébraux et non vertébraux que chaque agent seul (p < 0,001). Bien que ces résultats soient intéressants, d’autres études de plus grande envergure sont nécessaires pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’une association médicamenteuse. À la suite de l’augmentation du nombre de cas d’ostéosarcomes dans des études faites sur des rats (réalisées avec des doses élevées et administrées pendant une longue période), la tériparatide est contre-indiquée pour les patients susceptibles de contracter des cancers osseux (p. ex. maladie de Paget, radiothérapie) et son utilisation est recommandée pour un maximum de deux ans de traitement38. Ce médicament peut donc constituer une solution thérapeutique temporaire à un échec du traitement aux bisphosphonates, mais il doit être remplacé par un autre agent au terme de son utilisation. De plus, le coût très élevé de ce médicament, de même que la nécessité d’administrer une injection sous-cutanée une fois par jour, doivent être pris en considération avant de commencer cette médication.
Mise en situation: La dose de vitamine D que prenait la patiente était en deçà des recommandations d’Ostéoporose Canada. Un dosage de la vitamine D a donc été fait, et la dose de vitamine D majorée. Le pantoprazole a été retiré graduellement sur un mois afin d’éviter l’acidité rebond. Un diagnostic d’hypotension orthostatique (HTO) a été posé, ce qui a entraîné le retrait de la doxazosine et la réduction de moitié de la dose d’amlodipine. Le glyburide a été remplacé par de la saxagliptine, et le bromazépam par de l’oxazepam. En ce qui concerne l’ostéoporose, l’équipe traitante a d’abord envisagé un changement de médicament pour le dénosumab, avant de choisir de poursuivre l’alendronate, puisqu’il a été possible de reconnaître et de corriger deux facteurs de risque d’échec thérapeutique (l’hypovitaminose D et la prise d’un IPP), de même que trois facteurs de risque de chute (l’HTO, l’hypoglycémie et la prise d’une benzodiazépine inappropriée chez la personne âgée).
Une fracture sous bisphosphonates requiert une prise en charge globale. Les facteurs de risque associés ou possiblement associés à l'échec d'un traitement aux bisphosphonates sont à investiguer et à corriger, dans la mesure du possible. Si le problème est l’inobservance et que celui-ci semble difficile à rectifier, le médicament peut être remplacé par une molécule à la posologie simplifiée, telle que l’acide zolédronique ou le dénosumab. Dans les cas où rien n’explique l’échec thérapeutique, une transition pour le dénosumab pourrait être tentée, puisque celui-ci possède un mécanisme d’action différent des bisphosphonates et qu’il semble être légèrement plus efficace que ces derniers pour augmenter la DMO. Dans les cas très graves d’ostéoporose avec plus d’une fracture sous traitement, la tériparatide est également une option thérapeutique à envisager.
Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par l’auteur.
L’auteur a rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflit d’intérêts potentiel. L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.
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