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Figure 1 Diagramme de répartition des participants à l’étudea |
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Eric B. Boivin1,2,3, Pharm.D., M.Sc., Ph.D., Martine Bouchard1,4,5, Pharm.D., M.Sc., Michel Germain1,2,3, Pharm.D., M.Sc., Jasmin Thériault1,2,6, B.Pharm., M.Sc.
1Candidat au programme de maîtrise en pharmacothérapie avancée au moment de la rédaction de l’article, Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec (Québec) Canada;
2Résident en pharmacie au moment de la rédaction, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec-Université Laval, Québec (Québec) Canada;
3Pharmacien, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec-Université Laval, Québec (Québec) Canada;
4Résidente en pharmacie au moment de la rédaction de l’article, Centre hospitalier universitaire de Québec-Université Laval, Hôpital du Saint- Sacrement, Québec (Québec) Canada;
5Pharmacienne, Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de la Capitale-Nationale, site Hôpital de La Malbaie - GMF, La Malbaie (Québec) Canada;
6Pharmacien, Centre intégré de santé et de services sociaux de Lanaudière, Centre hospitalier régional de Lanaudière, Saint-Charles-Borromée (Québec) Canada
Reçu le 29 septembre 2016; Accepté après révision par les pairs le 27 novembre 2016
Titre de l’article : Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016;374:2032-431.
Auteurs : Investigateurs de HOPE-3 : Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, Lopez-Jaramillo P, Zhu J et coll.
Commanditaires : Le Canadian Institutes of Health Research (Hamilton, Canada) a financé la collecte ainsi que l’analyse des données. La société AstraZeneca (London, United Kingdom) a quant à elle fourni les médicaments pour cette étude et a participé au comité de direction à titre de membre n’ayant qu’un seul droit de vote sur 24.
Cadre de l’étude : Environ 20 % des décès au Canada sont liés aux maladies cardiovasculaires. Cette condition représente la deuxième cause de décès en importance, après le cancer2. Une grande proportion des facteurs associés aux maladies cardiovasculaires sont constitués d’une tension artérielle (TA) supérieure à la normale et d’un taux élevé de lipoprotéines de basse densité (LDL) contenant du cholestérol3,4. Dans ce contexte, l’hypothèse formulée pour la réalisation de cette étude veut que la diminution de ces deux facteurs de risque soit plus efficace pour prévenir des événements cardiovasculaires que la diminution d’un seul de ces facteurs. La diminution de la TA des populations ayant des tensions artérielles systoliques et diastoliques supérieures a démontré une réduction de la mortalité5. De même, une réduction de la mortalité dans une population ayant un score de Framingham de plus de 20 % a été observée lorsque les LDL baissaient à l’aide d’une statine6. Comme la majorité des événements survient chez des patients qui courent un risque moyen, puisqu’ils n’ont pas d’antécédents de maladies cardiovasculaires, serait-il pertinent d’étendre à cette population le traitement préventif qu’on applique aux patients qui présentent un risque élevé7? L’étude HOPE-3 a donc évalué l’efficacité d’une dose modérée de statine pour diminuer les LDL et d’une dose modérée d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) combiné à un diurétique pour diminuer la tension artérielle en prévention d’événements majeurs chez les patients exposés à un risque moyen d’événements cardiovasculaires.
Protocole de recherche : L’étude HOPE-3 est internationale, multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu contre placebo. Elle s’appuie sur une méthodologie factorielle 2 × 2 évaluant la survenue d’événements cardiovasculaires chez des sujets recevant un traitement préventif. Ce traitement est composé d’un hypolipémiant, soit la rosuvastatine dosée à 10 mg, une fois par jour, ou le placebo, combiné à un hypotenseur, c’est-à-dire du candésartan à 16 mg avec de l’hydrochlorothiazide (HCTZ) à 12 mg, une fois par jour, ou le placebo.
Patients : Les patients ont été recrutés dans 228 centres à travers 21 pays. Ils provenaient principalement de Chine, de l’Inde, de Colombie, de l’Argentine et du Canada. Les patients inclus dans l’étude étaient des hommes et des femmes âgés respectivement de plus de 55 et 65 ans, sans maladie cardiovasculaire et présentant au moins un facteur de risque autre que l’âge. Pour les fins de l’étude, les femmes âgées de plus de 60 ans et présentant au moins deux facteurs de risque ont également été incluses dans l’étude. Les facteurs de risque étudiés étaient un rapport taille/hanches supérieur ou égal à 0,90 chez l’homme et à 0,85 chez la femme, un tabagisme actif ou récent (usage régulier dans les cinq dernières années), un taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) inférieur à 1 mmol/L chez l’homme et à 1,3 mmol/L chez la femme, une dysglycémie définie par une altération de la glycémie à jeun, une intolérance au glucose ou un diabète non compliqué traité uniquement par l’alimentation ou au plus un hypoglycémiant, une insuffisance rénale se traduisant par la présence de microalbuminurie ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 ou une créatinine sérique supérieure à 124 μmol/L sauf en présence de protéinurie ou d’une tension artérielle supérieure à 130/80 mmHg et des antécédents familiaux de maladie coronarienne avant l’âge de 55 ans chez les hommes et de 65 ans chez les femmes.
À l’inverse, étaient exclus de l’étude les patients ayant une maladie cardiovasculaire athérothrombotique bien décrite, une indication ou une contre-indication claire à l’usage d’une statine ou d’un ARA, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou d’un diurétique thiazidique selon la décision du médecin traitant. Si un patient recevait l’une de ces classes de médicaments ou un fibrate avant la réalisation de cette étude, il était exclu. Il en était de même pour ceux présentant de l’hypotension symptomatique, une maladie hépatique chronique (p. ex. cirrhose ou hépatite) ou une insuffisance hépatique (alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) dépassant de trois fois la limite supérieure de la normale), une maladie musculaire inflammatoire (p. ex. dermatomyosite ou polymyosite) ou une créatine kinase (CK) supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale, une insuffisance rénale modérée (créatinine sérique supérieure à 180 μmol/L ou un DFGe inférieur à 45 ml/min/1,73 m2), une condition médicale interférant avec la participation à l’étude, l’incapacité d’effectuer le suivi jusqu’au bout ou un trouble psychiatrique, une démence ou un abus de substance empêchant la capacité de fournir un consentement éclairé ou l’adhésion aux procédures de l’étude. L’usage d’un médicament expérimental ou de cyclosporine ou une condition médicale menant à une transplantation d’organe et la prise de cyclosporine étaient également des critères d’exclusion.
Interventions : Les sujets admissibles ont d’abord reçu à simple insu les deux traitements actifs, soit de la rosuvastatine à 10 mg une fois par jour et du candésartan à 16 mg combiné avec de l’HCTZ à 12,5 mg une fois par jour, pendant quatre semaines, afin d’exclure les sujets présentant un effet indésirable ou n’adhérant pas au traitement. Par la suite, les sujets ont été répartis aléatoirement, selon le double insu, entre la rosuvastatine à 10 mg une fois par jour ou le placebo et le candésartan à 16 mg avec l’HCTZ à 12,5 mg une fois par jour ou le placebo, ce qui signifie que certains ont reçu les deux traitements actifs, d’autres un des deux traitements et d’autres enfin aucun des deux. Les doses employées en cours d’étude étaient fixes.
Le suivi était effectué à six semaines et six mois après la répartition aléatoire, puis tous les six mois pendant cinq à huit ans. La TA était prise à chaque rencontre de suivi au cours de la première année, puis annuellement par la suite, alors que le bilan lipidique de seulement 10 à 20 % des sujets était effectué au début de l’étude, après un an, après trois ans puis à la fin de l’étude. Des conseils individualisés sur les habitudes de vie étaient offerts à tous les participants selon les besoins. Enfin, durant la période à l’étude, si le médecin le jugeait nécessaire, il pouvait prescrire une statine à certains patients, mais cela mettait fin au traitement à la rosuvastatine ou au placebo.
Points évalués : L’objectif primaire de l’étude HOPE-3 comportait deux co-objectifs composés. Le premier co-objectif primaire regroupait le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident cérébrovasculaire non fatal. Le second co-objectif primaire regroupait les événements compris dans le premier et l’arrêt cardiaque ressuscité, l’insuffisance cardiaque et la revascularisation. L’objectif secondaire combinait tous les points évalués dans l’objectif primaire ainsi que l’angine avec une ischémie évidente. Parmi les objectifs supplémentaires figuraient le décès toutes causes confondues, l’apparition du diabète de novo, la fonction cognitive (chez les sujets d’âge égal ou supérieur à 70 ans) et la dysfonction érectile (chez les hommes).
Résultats : Sur un total de 14 682 participants considérés comme exposés à un risque moyen selon les critères d’inclusion à l’étude, 12 705 ont été répartis aléatoirement à la suite de la période test visant à évaluer la tolérance et l’observance des participants à la médication à l’étude. La figure 1 illustre la répartition des sujets parmi les quatre groupes à l’étude. Les participants à l’étude étaient en moyenne âgés au départ de 65,7 ans, avaient un niveau de base de LDL de 3,3 mmol/L et une tension artérielle de 138,1 mmHg (voir tableau I). Parmi ceux-ci, 46,2 % étaient des femmes, 20,0 % des Caucasiens, 49,1 % des Asiatiques, 27,6 % des Hispaniques et 3,3 % étaient des Noirs ou autres. Le suivi médian effectué est d’une durée de 5,6 ans, et seuls 118 patients (moins de 1 %) ont été perdus de vue durant cette étude.
Figure 1 Diagramme de répartition des participants à l’étudea
Abréviations : HCTZ : hydrochlorothiazide
aAdapté de l’article original, autorisation obtenue du N Engl J Med1
Tableau I Caractéristiques de base des patients inclus dans l’étude HOPE-3a
De nombreux résultats sont statistiquement significatifs et figurent au tableau II. Selon le calcul des différentes données de ce tableau, le nombre de sujets à traiter pour éviter un événement (NNT) défini dans le premier co-objectif primaire est de 72.
Tableau II Résultats des objectifs primaires, secondaires et supplémentairesa
L’observance des patients à la double thérapie était de l’ordre de 83,6 % après deux ans et de 74,6 % à la fin de l’étude. À titre de comparatif, l’observance dans le groupe double placebo était de 83,3 % après deux ans et de 71,8 % à la fin de l’étude.
En comparaison avec le groupe placebo, les participants recevant du candésartan-HCTZ et de la rosuvastatine ont observé une baisse moyenne de leur tension artérielle systolique et diastolique respectivement de 6,2 mmHg et de 3,2 mmHg en plus d’une baisse moyenne de LDL de 0,87 mmol/L. De plus, des résultats similaires ont été obtenus pour les tensions artérielles du groupe candésartan-HCTZ seul contre placebo et les LDL du groupe rosuvastatine seul contre placebo. Toutes ces variations se sont révélées significatives (p < 0,001).
Les principaux effets indésirables rapportés lors de l’étude étaient de la faiblesse musculaire pour les groupes de thérapie combinée ou rosuvastatine seule ou des étourdissements pour les groupes combinés ou candésartan-HCTZ seul. Bien que ces effets indésirables aient été plus fréquents dans le groupe candésartan-HCTZ et rosuvastatine que dans le groupe double placebo, les taux d’abandon répertoriés ont été similaires (26,3 % contre 28,8 %).
L’étude HOPE-3 arrive à la conclusion que la combinaison de candésartan à 16 mg avec de l’HCTZ à 12,5 mg une fois par jour et de rosuvastatine à 10 mg une fois par jour, prise pendant une durée médiane de 5,6 ans, diminue significativement le risque d’événements cardiovasculaires dans une population courant un risque moyen comparativement au placebo. La réduction du risque absolu de 1,4 % des événements obtenue au premier co-objectif primaire et de 1,6 % de ceux associés au second est favorable à la double thérapie, ce qui représente respectivement un NNT de 72 et de 63. Quant aux objectifs secondaires, les résultats démontrent une baisse du risque absolu de 1,9 %.
Bien que les résultats généraux de l’étude HOPE-3 soient significatifs, on peut observer un effet plus important dans certains sous-groupes à l’étude. En effet, la combinaison candésartan/HCTZ et rosuvastatine entrainerait une diminution plus marquée des événements du premier coobjectif primaire parmi les sujets de sexe masculin, âgés de plus de 65 ans, ayant une valeur initiale de TA systolique supérieure à 143,5 mmHg et étant de descendance européenne. Toutefois, ces distinctions ne sont que des tendances qui ne sont pas cliniquement significatives.
Les études ASCOT et HOPE-3 se sont penchées sur une thérapie préventive combinant un hypolipémiant et un antihypertenseur, et les résultats des deux études sont sensiblement les mêmes. En effet, l’étude ASCOT a démontré une réduction de la mortalité toutes causes confondues, d’AVC fatals et non fatals ainsi que du nombre d’événements cardiovasculaires en répartissant aléatoirement environ 19 000 patients souffrant d’hypertension, âgés de plus de 40 ans dans un groupe recevant une double thérapie antihypertensive et hypolipémiante comparativement à un autre groupe recevant une combinaison d’antihypertenseurs différents et un placebo8. Ses résultats sont néanmoins bien inférieurs à ceux de Wald et Law (2003) qui, dans une méta-analyse de quinze études cliniques réparties aléatoirement et regroupant quatre facteurs de risque, proposait une thérapie intensive composée de trois antihypertenseurs, une statine, de l’aspirine et du folate pour réduire le risque de maladies cardiovasculaires de 80 %9. Les chercheurs d’HOPE-3 ont jugé ce régime peu applicable à un contexte préventif, notamment en raison du risque d’intolérance lié à l’utilisation de trois antihypertenseurs.
Trois articles distincts ont été publiés dans le New England Journal of Medicine dans le but d’approfondir les résultats de l’étude HOPE-3. Ils ont analysé l’effet des thérapies individuelles sur la même population, en conservant les mêmes objectifs. La prise de rosuvastatine à 10 mg, en comparaison au placebo, a significativement diminué le risque composé de décès de cause cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal et d’accident cérébrovasculaire non fatal10. Ces résultats vont dans le même sens que ceux de l’étude JUPITER. En effet, l’étude JUPITER, regroupant plus de 17 000 patients âgés de plus de 60 ans, majoritairement masculins et d’éthinicité caucasienne, a démontré une diminution encore plus importante du risque cardiovasculaire (44 % vs 24 % pour HOPE-3)10,11. Néanmoins, les contextes de ces études sont difficilement comparables, entre autres sur le plan de la thérapie utilisée (rosuvastatine à 20 mg vs 10 mg pour HOPE-3) et des critères d’inclusion plus restrictifs au regard du niveau de base du cholestérol LDL et de la protéine C réactive.
Pour sa part, la thérapie hypotensive de candésartan- HCTZ n’a démontré aucun résultat significatif pour les différents objectifs étudiés dans le cadre d’HOPE-312. Deux études, SPRINT et ACCORD, ont investigué l’utilisation d’un traitement antihypertensif intensif contre un traitement conventionnel. L’étude SPRINT, qui a comparé ces deux traitements, a démontré une diminution du risque d’événements cardiovasculaires ainsi qu’une réduction de la mortalité toutes causes confondues dans une population d’environ 9000 patients principalement caucasienne et afro-américaine13. L’étude ACCORD, quant à elle, n’a pas démontré de diminution significative du risque d’événements cardiovasculaires, sauf des AVC totaux et non fatals dans une population diabétique d’environ 4000 patients14. Dans la présente étude, la diminution de la TA engendrée par le médicament est modeste, contrairement aux études ACCORD et SPRINT qui ont étudié le même type d’intervention, mais avec une méthodologie permettant d’atteindre une réduction plus importante de la TA15,16. Compte tenu des résultats de ces études, les auteurs d’HOPE-3 pensent qu’il est difficile d’exclure la possibilité qu’une diminution plus importante de la TA aurait pu mener à des résultats significatifs.
À la lumière de ces observations, nous observons que la combinaison des thérapies hypolipémiantes et hypotensives s’avère bénéfique. Toutefois, ces avantages semblent surtout associés à la prise de statine. Par ailleurs, les avantages résultant de la thérapie hypotensive s’observent particulièrement parmi les patients ayant préalablement une tension artérielle élevée, et les risques d’hypotension surpassent les avantages chez les individus dont la tension est normale.
La tolérance et l’adhésion au traitement sont restées excellentes tout au long de l’étude, tous groupes confondus. Tous les patients ont initialement été exposés au traitement combiné pendant quatre semaines, dans le but d’exclure ceux ne tolérant pas la thérapie ou ayant tendance à ne pas y adhérer. Cette intervention a probablement contribué à l’excellent taux d’adhésion tout au long de l’étude. L’incidence de faiblesse musculaire et d’étourdissements s’est avérée légèrement plus élevée dans le groupe recevant la double thérapie en comparaison au placebo. Ces effets étaient néanmoins réversibles à l’arrêt temporaire du traitement. L’estimation du taux initial de non-adhésion à la double thérapie active s’est avérée inférieure, bien que ce taux ait été très similaire, à celui observé dans cette étude (23 % vs 25,4 %).
La simplicité du régime pharmacologique employé dans l’étude, l’excellente tolérance à ce dernier et la période d’un mois d’observation initiale ont sans doute contribué au taux d’adhésion élevé. De plus, l’absence de cibles thérapeutiques a permis un suivi minimal ne nécessitant que peu de ressources et donc applicable dans la pratique. Ces éléments font en sorte que cette étude présente des résultats qui encouragent leur application à la pratique actuelle. Il est à noter que des doses plus importantes de chacun des agents pourraient permettre une diminution plus marquée de la TA et du cholestérol LDL. Toutefois, ceci se ferait probablement aux dépens de la tolérance et de l’adhésion.
L’ajout d’une triple thérapie en prévention primaire entraine toutefois des coûts. À titre indicatif et selon une estimation sommaire, le coût de ce traitement pourrait s’élever à environ 1200 $ pour une période de cinq ans alors que le coût d’une hospitalisation standard oscille entre 4000 et 5000 $. Toutefois, considérant un NNT à 72, il faudrait donner la triple thérapie à 72 patients exposés à un risque moyen pour prévenir une hospitalisation. En ce sens, l’ajout d’un tel traitement ne semble pas permettre des économies au système de santé.
L’étude HOPE-3 a permis de démontrer une baisse significative des événements cardiovasculaires chez les personnes exposées à un risque moyen, sans maladie cardiovasculaire, grâce à un traitement combiné de rosuvastatine à 10 mg une fois par jour avec du candésartan à 16 mg et de l’HCTZ à 12,5 mg une fois par jour. Cependant, ces avantages semblent surtout associés à la prise d’une thérapie hypolipémiante. Il est raisonnable d’entreprendre une thérapie hypotensive uniquement pour les patients présentant une hypertension. Les participants ayant reçu le placebo ont démontré une tolérance et une observance à ces traitements similaires aux autres groupes. Les principaux effets indésirables rapportés ont été des douleurs musculaires et des étourdissements. Ainsi, HOPE-3 soulève à nouveau la question visant à positionner la prophylaxie primaire pour la prévention des événements cardiovasculaires. Toutefois, comme il faut administrer une prophylaxie primaire à 72 patients afin de prévenir un événement, cette thérapie ne remplace pas les mesures non pharmacologiques qui demeurent au cœur de la prévention pour les patients courant un risque moyen.
Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par les auteurs.
Tous les auteurs ont rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.
Cet article a été réalisé dans le cadre du cours PHA-6074 Information sur les médicaments basée sur la preuve de la Faculté de pharmacie de l’Université Laval. Les auteurs en remercient les responsables. Une autorisation écrite a été obtenue de ces personnes.
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