Émile Demers1,2, Pharm.D., M.Sc., Iman Jundi1,3, Pharm.D., M.Sc., Mariam Pinsonneault1,4, Pharm.D., Ema Ferreira5,6, B. Pharm., M.Sc., Pharm.D.
1Candidat à la Maîtrise en pharmacothérapie avancée au moment de la rédaction de l’article, Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
2Résident en pharmacie au moment de la rédaction de l’article, Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, Montréal (Québec) Canada;
3Résidente en pharmacie au moment de la rédaction de l’article, Hôpital Cité-de-la-Santé, Laval (Québec) Canada;
4Résidente en pharmacie au moment de la rédaction de l’article, Centre hospitalier universitaire de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
5Pharmacienne, Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, Montréal (Québec) Canada;
6Vice-doyenne aux études de premier cycle et professeure titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada
Reçu le 19 mai 2017; Accepté après révision par les pairs le 8 octobre 2017
Titre Association of hormonal contraception with depression. JAMA Psychiatry 2016;73:1154-621.
Auteurs : Skovlund CW, Mørch LS, Kessing LV, Lidegaard Ø.
Commanditaires : L’étude a été commanditée par la Fondation Lundbeck, organisme relevant de la compagnie pharmaceutique Lundbeck qui est responsable de la production de plusieurs antidépresseurs. Le commanditaire n’a joué aucun rôle en ce qui a trait à l’élaboration et à la réalisation de l’étude. Il n’a pas participé à la collecte de données, à l’analyse des données ni à la décision de soumettre le manuscrit. L’étude a aussi été appuyée par le département de gynécologie du Rigshospitalet, centre hospitalier affilié à l’Université de Copenhague.
Cadre de l’étude : Plusieurs effets indésirables des contraceptifs hormonaux ont fait l’objet de nombreuses études épidémiologiques dans le passé, notamment les évènements cardiovasculaires et les thromboses2,3. Plusieurs hypothèses ont déjà été émises au sujet de l’influence possible des hormones féminines sur l’humeur. L’œstrogène agit sur la régulation du système sérotoninergique chez plusieurs espèces animales4. Les données déjà publiées décrivant l’association entre l’usage de contraceptifs hormonaux et le risque de dépression demeurent contradictoires et sont sujettes à plusieurs biais5–7. Certaines études tendent à conférer un rôle antidépresseur à ces hormones, tandis que d’autres les classent parmi les facteurs de risques de dépression8. Il est donc pertinent de mener une étude pour déterminer si une telle association existe vraiment pour les principales utilisatrices de ces molécules, soit les femmes en âge de procréer.
Protocole de recherche : Il s’agit d’une étude de cohorte prospective nationale, dont les données ont été analysées de façon rétrospective. L’Agence danoise de protection des données a permis l’accès aux bases de données nationales ayant servi au recrutement des femmes et à la collecte de données. Les deux registres nationaux utilisés comprennent la totalité de la population, des pharmacies et des patients hospitalisés et ambulatoires des départements de psychiatrie du Danemark depuis 1995.
Patients : Les femmes incluses étaient toutes danoises, âgées de 15 à 34 ans entre janvier 2000 et décembre 2013. Ont été exclues les femmes qui répondaient à l’un des critères suivants en début d’étude : antécédent d’usage d’antidépresseurs, de diagnostic de dépression, d’épisode maniaque, de maladie affective bipolaire, de schizophrénie ou de retard mental selon l’International statistical classification of diseases and related health problems, tenth revision (ICD-10). Les femmes ont aussi été exclues si elles répondaient à l’un des critères suivants avant leur date d’inclusion : usage de traitements contre l’infertilité, diagnostic de cancer ou de thrombose veineuse. Les femmes ayant immigré au Danemark après 1995 ont aussi été exclues.
Interventions : L’exposition était définie comme le fait d’avoir au moins une prescription de contraceptif hormonal exécutée au registre national des prescriptions. Les œstrogènes ou les progestatifs utilisés ainsi que leurs doses, la voie d’administration (transdermique, orale, intramusculaire, sous-cutanée, intra-utérine et vaginale) et les durées d’utilisation ont été compilés. En cas de cessation du contraceptif, les femmes étaient considérées exposées aux contraceptifs durant les six mois suivant la date de cessation de l’agent. Le groupe comparateur était composé de femmes n’ayant jamais fait exécuter de prescription de contraceptif hormonal ou dont la dernière exécution remontait à plus de six mois au moment de l’inclusion.
Points évalués : Cette étude avait comme objectif d’évaluer l’effet de l’usage de contraceptifs hormonaux sur le risque d’un premier diagnostic de dépression dans un hôpital psychiatrique et sur le risque d’un premier usage d’antidépresseurs. Les deux objectifs mesurés durant la période de suivi, soit de janvier 1995 à décembre 2013, étaient le nombre de femmes ayant reçu une première ordonnance d’antidépresseurs exécutée en pharmacie, ainsi que le nombre de femmes ayant reçu un premier diagnostic de dépression. Les auteurs ont calculé les risques relatifs d’évènements en divisant la proportion des femmes développant l’évènement parmi les femmes utilisatrices par la proportion des femmes développant l’évènement parmi les femmes qui n’utilisaient pas de contraceptifs. Les codes de l’ICD-10 ont été utilisés pour compiler les diagnostics posés auprès des patientes hospitalisées et suivies en externe de tous les départements de psychiatrie du Danemark. Les covariables comptabilisées comprenaient l’âge, la scolarité ainsi que les diagnostics de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et d’endométriose. L’indice de masse corporelle (IMC) et le statut tabagique étaient uniquement disponibles pour les femmes ayant déjà eu au moins un enfant. Les données sur les femmes étaient censurées au moment du décès, du développement de l’évènement, de l’émigration, de l’apparition d’un critère d’exclusion ou à l’âge de 35 ans. Les données des femmes qui accouchaient durant l’étude étaient censurées durant la grossesse et pour les six premiers mois du postpartum.
Résultats : Au total, 1 061 497 femmes ont été incluses dans l’étude, ce qui représente 6 832 938 personnes-années, dont 3 791 343 personnes-années exposées à la contraception hormonale. L’âge moyen des patientes était d’environ 24 ans dans les deux groupes, 8,2 % des femmes non utilisatrices et 6,9 % des femmes utilisatrices avaient un niveau d’éducation de base, tandis que 4,4 % et 6,5 % avaient respectivement un niveau d’éducation supérieur.
Les résultats principaux sont résumés dans le tableau I. Chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux oraux par rapport aux femmes non utilisatrices, le risque d’une première prescription d’antidépresseur avait augmenté de manière statistiquement significative, tout comme celui d’un premier diagnostic de dépression. Le risque relatif de dépression et celui d’une première prescription d’antidépresseurs avaient aussi augmenté de façon statistiquement significative parmi les utilisatrices des différents contraceptifs hormonaux, comparativement aux non-utilisatrices. Tous ces résultats ont été ajustés à l’âge, à l’année civile, au niveau d’éducation, au SOPK et à l’endométriose. Le risque d’une première prescription d’antidépresseur avait spécifiquement augmenté parmi les femmes de 15 à 19 ans sous contraceptifs hormonaux combinés (COC) et de façon statistiquement significative comparativement aux femmes de 15 à 19 ans ne prenant pas de COC (rapport de risque [RR] : 1,8; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 1,75–1,84, p < 0,05), tout comme l’était celui d’un premier diagnostic de dépression (RR : 1,7; IC 95 % : 1,63–1,81, p < 0,05). Parmi les femmes âgées de 15 à 19 ans utilisatrices de dispositif intra-utérins (DIU), le risque d’une première prescription d’antidépresseur comparativement aux nonutilisatrices avait augmenté de façon statistiquement significative comparativement aux femmes de 15 à 19 ans sans DIU (RR : 3,1; IC 95 % : 2,47–3,84, p < 0,05), tout comme l’était celui d’un premier diagnostic de dépression (RR : 3,2; IC 95 % : 2,08–5,03, p < 0,05). Une analyse de sensibilité des RR pour les femmes ayant entrepris une contraception hormonale depuis 12 mois a révélé des résultats semblables aux résultats principaux. Durant la première année d’utilisation de contraceptifs hormonaux, une augmentation du risque relatif d’un premier usage d’antidépresseurs ou d’un premier diagnostic de dépression a été observée par rapport aux non-utilisatrices. Après un an, ce risque relatif diminuait graduellement pour rejoindre le risque de base après sept ans d’utilisation.
Tableau I Risques relatifs d’une première utilisation d’antidépresseur et d’un premier diagnostic de dépression pour toutes les femmesa
De nombreuses études se sont penchées sur le lien entre les contraceptifs hormonaux et l’incidence de dépression; les résultats obtenus sont mitigés6,7,16–20. Certaines études montrent un effet négatif des COC sur l’humeur17. D’autres études ne montrent pas d’association entre les contraceptifs hormonaux et la dépression, tandis que certaines notent un effet positif possible entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’humeur6,16,18. L’humeur était évaluée selon diverses échelles en fonction des études; Daily record of severity of problems, center for epidemiologic studies depression scale et Beck depression inventory-136,16,17. Cependant, ces études ne possèdent pas toujours des populations comparables et présentent des lacunes méthodologiques6,7,16–20.
Selon le type d’hormone, l’effet sur l’humeur pourrait varier. En effet, dans une étude, la prise de progestatifs oraux comparée à la prise de COC a été associée à une baisse moindre de l’humeur, mais cette différence ne serait notable qu’au cours du premier mois19,20. Par ailleurs, une petite étude récente à répartition aléatoire, contrôlée, à double aveugle montre que les COC pourraient avoir un effet négatif sur l’humeur de façon statistiquement significative ou un effet positif selon le moment du cycle menstruel21. Le groupe expérimental recevait une combinaison d’estradiol et d’acétate de nomégestrol, l’âge moyen des patientes de ce groupe était de 24 ans. La majorité d’entre elles étaient nullipares et avaient déjà essayé une contraception hormonale par le passé. Une étude de grande ampleur avec une méthodologie adéquate évaluant l’association entre contraceptifs hormonaux et dépression était donc de mise.
L’étude critiquée ici présente plusieurs points forts qui renforcent la crédibilité de ses résultats. Au total, des millions de patientes-années ont été analysées. Le protocole de recherche de l’étude de cohorte permet d’estimer directement le risque d’apparition du paramètre évalué en fonction de l’exposition.
En termes de validité interne, la sélection des femmes est adéquate, puisque les pertes au suivi sont nulles et l’information est récoltée de la même façon chez toutes les femmes. La collecte de l’information au moyen des registres nationaux en continu évite les biais de temps immortel, causés par la censure d’une période de suivi considérée à tort comme non exposée, ainsi que les biais de mémoire, causés par une collecte de données imparfaite, car teintée d’oublis des personnes questionnées.
Un autre point fort est que les auteurs ont ajusté les résultats en fonction de variables confondantes possibles, comme le niveau d’éducation, le SOPK et l’endométriose. En effet, certaines études rapportent une association entre la dépression et le SOPK ainsi qu’avec l’endométriose, conditions pour lesquelles le contraceptif hormonal peut faire partie du traitement9–11. Les femmes ayant reçu des diagnostics psychiatriques ont été exclues, ce qui permet de limiter les biais de confusion. Les auteurs ont aussi stratifié les participantes selon l’âge, ce qui est important, puisque c’est une variable confondante potentielle, le pic de prévalence pour une dépression majeure étant entre 15 et 25 ans au Canada15. Pour pallier au biais de déplétion des susceptibles, causé par une exposition antérieure et contrôlé par la sélection de nouvelles expositions uniquement, une analyse de sensibilité portant seulement sur les femmes ayant entrepris une contraception hormonale depuis 12 mois a été menée et a révélé des résultats semblables à nos résultats principaux.
La validité externe de l’étude réside principalement dans sa très large sélection de femmes suivies durant plusieurs années au sein d’une société en plusieurs points semblables à la nôtre. Soulignons toutefois que le COC le plus utilisé au Danemark selon l’étude, soit la combinaison de l’éthinylestradiol et du gestodène, n’est pas commercialisé au Canada. L’utilisation de paramètres comme l’exécution d’une ordonnance et le code de diagnostic permet d’éviter la subjectivité des mesures de symptômes de dépression. Ces résultats peuvent donc être extrapolés aux femmes canadiennes.
L’étude comporte aussi certaines limites. La collecte d’information pour l’objectif du diagnostic de dépression est incomplète : seuls les diagnostics posés aux unités de soins de psychiatrie ont été comptabilisés, ce qui exclut tous les diagnostics posés en cabinet de médecin ou ailleurs, ce qui sous-estime le risque d’avoir un diagnostic de dépression. L’information sur l’objectif d’une utilisation d’un premier antidépresseur est aussi incomplète : seules les prescriptions exécutées ont été comptabilisées, ce qui exclut les prescriptions rédigées, mais non exécutées. De plus, on ne peut exclure la possibilité d’un biais lié à l’accès ou à l’utilisation des soins de santé. Une patiente voyant régulièrement son médecin pour renouveler sa contraception hormonale pourrait être plus à même de discuter avec lui de ses symptômes dépressifs et ainsi de se faire prescrire un antidépresseur, contrairement à une patiente qui ne prend aucun médicament de façon régulière. De plus, plusieurs covariables pertinentes et liées à la dépression auraient pu être mesurées à l’aide des registres nationaux pour mieux estimer le RR, telles que les comorbidités impliquant entre autres l’infarctus du myocarde, le VIH et l’alcoolisme, les médicaments au profil liés à ces comorbidités ou connus comme pouvant causer une dépression (clonidine, propranolol, corticostéroïdes systémiques, isotrétinoïne, interférons, etc.) et le statut tabagique de toutes les femmes12. De plus, la prise des contraceptifs hormonaux est présumée à partir des données administratives et non d’une mesure de prise réelle; il est permis de croire que plusieurs contraceptifs dont la prescription a été exécutée n’ont en fait pas été consommés. Enfin, les antidépresseurs ont plusieurs indications en plus de la dépression, comme les douleurs neuropathiques chroniques, ce qui implique qu’une prescription d’antidépresseurs est insuffisante pour permettre de déduire qu’il y a un diagnostic de dépression. Un risque de confusion due à l’indication existe aussi si les femmes incluses ont un problème de santé, tel que le trouble dysphorique prémenstruel, dont le traitement peut comporter à la fois un COC et un antidépresseur22.
Les résultats d’une étude de cohorte nationale prospective analysée de façon rétrospective révèlent que la prise de contraceptifs hormonaux augmente le risque pour les femmes de 15 à 34 ans d’un premier usage d’antidépresseurs et d’un premier diagnostic de dépression chez les femmes de 15 à 34 ans. Le nombre important de femmes, l’objectivité des données, la longue durée de suivi et la précision de l’effet observé renforcent la crédibilité de ces résultats. L’absence d’ajustement de certaines covariables, la possibilité de premiers diagnostics de dépression qui n’ont pas été mesurés et la possibilité d’un biais d’utilisation des soins de santé pourraient interférer avec la validité des résultats. Les similitudes du contexte, des femmes et des agents étudiés favorisent l’application de ces résultats à la pratique canadienne. Ces résultats sont toutefois peu aptes à changer la pratique, puisque la faible amplitude de l’effet observé ne suffit pas à occulter tous les avantages de la contraception hormonale. Les adolescentes, pour qui l’effet était plus important, méritent une attention particulière des signes et symptômes de dépression.
Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par les auteurs.
Tous les auteurs ont rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.
Cet article a été réalisé dans le cadre du cours Communication scientifique de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. Les auteurs en remercient les responsables. Une autorisation écrite a été obtenue de ces personnes.
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