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Figure 1 Schéma de l’étudea |
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Marie-Lawrence Monfette1,2,3, Pharm.D., Emmie Lavallée1,2,4, Pharm.D., Anne-Marie Bégin1,2,3, Pharm.D., Alessandra Stortini3, Pharm.D., M.Sc., John Nguyen3, Pharm.D., M.Sc.
1Candidate au programme de maîtrise en pharmacothérapie avancée au moment de la rédaction de l’article, Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
2Résidente en pharmacie au moment de la rédaction de l’article, Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
3Pharmacien(ne), Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
4Pharmacienne, Centre intégré de santé et services sociaux de Lanaudière, Terrebonne (Québec) Canada
Reçu le 13 juillet 2017; Accepté après révision par les pairs le 22 novembre 2017
Titre Beta blockers and mortality after myocardial infarction in patients without heart failure : multicentre prospective cohort study. BMJ 2016;354:i48011.
Auteurs : Puymirat E, Riant E, Aissoui N, Soria A, Ducrocq G, Coste P et coll.
Commanditaires : Le registre FAST-MI, registre de la Société française de cardiologie, est financé par des bourses des laboratoires Pfizer et Servier et par la Caisse nationale d’assurance maladie. L’implication des compagnies pharmaceutiques n’était toutefois pas mentionnée.
Cadre de l’étude : Les bénéfices des bêtabloquants (BB) après un infarctus du myocarde (IDM) ont initialement été démontrés dans les années 19802,3. En effet, dans l’étude ISIS-1, l’aténolol administré dans les premières 24 heures après un IDM était associé à une diminution de la mortalité à sept jours2. La diminution de la mortalité a également été démontrée à plus long terme dans la méta-analyse réalisée par Freemantle et coll. L’utilisation des BB sur une période moyenne de 1,4 an a diminué le risque de mortalité toute cause de 23 %3. Ces études ont été réalisées avant le recours aux stratégies de reperfusion et avant l’utilisation désormais habituelle de la double thérapie antiplaquettaire, des statines et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA). L’étude COMMIT, réalisée après l’introduction de la reperfusion, n’a pas démontré de diminution de la mortalité dans les 28 jours qui suivent un IDM avec l’administration intraveineuse précoce de métoprolol suivie de la prise orale du médicament jusqu’à une dose de 200 mg par jour comparativement au placebo. Le risque d’un nouvel infarctus et de fibrillation ventriculaire avait toutefois diminué4. Aucune étude à répartition aléatoire contrôlée n’a évalué l’utilisation des BB à long terme après un IDM, ce qui a mené à des divergences entre les recommandations des lignes directrices américaines et européennes. Les lignes directrices américaines portant sur la prise en charge de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMÉST) et sur la prise en charge de l’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IMSÉST) recommandent de poursuivre l’administration d’un BB à long terme à tous les patients n’ayant pas de contre-indication5,6. Il s’agit d’une classe de recommandation I sauf pour les patients ayant subi un IMSÉST et à faible risque, pour qui la classe de recommandation est IIa. Les lignes directrices européennes portant sur la prise en charge de l’IMÉST recommandent quant à elles de poursuivre l’administration d’un BB à long terme à tous les patients n’ayant pas de contre-indication, mais la classe de recommandation est IIa7. Quant aux IMSÉST, les lignes directrices européennes recommandent de poursuivre l’administration d’un BB à long terme uniquement aux patients dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure ou égale à 40 % (classe I)8.
Ainsi, la présente étude a été réalisée en raison du manque d’études portant sur des patients traités par reperfusion et de la controverse entourant l’utilisation à long terme de BB à la suite d’un IDM pour des patients ne souffrant pas de dysfonction ventriculaire gauche. Elle visait à évaluer l’association entre la prise de BB et la mortalité à différents moments dans le temps, soit 30 jours, un an et cinq ans après un IDM.
Protocole de recherche : Il s’agit d’une étude de cohorte prospective et multicentrique examinant 223 centres en France. Cette étude porte sur une population de sujets provenant du registre français French registry on acute ST-elevation and non ST-elevation myocardial infarction (FAST-MI)9,10. Ce registre a été conçu pour évaluer la prise en charge réelle de l’IDM en France. L’étude a été approuvée par un comité d’éthique indépendant.
Patients : Les critères d’inclusion et d’exclusion du registre s’appliquent également aux sujets de la présente étude. Pour être inclus dans le registre, les patients devaient être âgés d’au moins 18 ans, être admis à une unité de soins intensifs dans les 48 heures après les premiers symptômes d’IDM, avoir une élévation des troponines ou une augmentation des taux sériques de deux fois la limite supérieure à la normale de créatine kinase (CK) ou de créatine kinase-MB (CK-MB). Les patients devaient aussi remplir au moins un des critères suivants : des symptômes d’IDM, des ondes Q pathologiques sur au moins deux territoires contigus à l’électrocardiogramme ou un changement du segment ST (élévation ou dépression) de plus de 0,1 mV. Le registre excluait les patients présentant un infarctus survenant dans les 48 heures après une procédure thérapeutique et ceux dont le diagnostic d’IDM était finalement exclu. Étaient également exclus les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, présentant un IDM de classe Killip supérieure à un ou ayant une FEVG inférieure à 40 % dûment consignée pendant l’hospitalisation. Le recrutement s’est déroulé du 1er octobre au 3 novembre 2005. La période d’inclusion des patients diabétiques a duré un mois de plus. Le consentement des sujets à participer à l’étude était indispensable. Il y avait trois types de populations dans l’étude qui sont présentés à la figure 1.
Figure 1 Schéma de l’étudea
Abréviation : FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche aAdapté avec autorisation de la référence 1( BMJ 2016;354:i4801)
Interventions : L’exposition et l’historique des patients étaient collectés de façon prospective par des moniteurs de recherche travaillant pour la Société française de cardiologie. L’historique cardiovasculaire, le traitement médicamenteux au moment de l’admission, les facteurs de risque, l’évolution clinique, les interventions au cours de l’hospitalisation, le diagnostic ainsi que les médicaments au congé, particulièrement les BB, étaient colligés. Les patients ayant reçu un BB dans les 48 heures après l’admission constituaient le groupe exposé de la population 1, alors que les patients n’en ayant pas reçu constituaient le groupe témoin de la population 1.
La population 2 était composée des patients en vie au moment du congé et identifiés au moyen d’un registre municipal. Les patients détenant une prescription pour un BB formaient le groupe exposé et ceux sans BB formaient le groupe témoin. Les moniteurs de recherche contactaient les patients, leur famille ou les médecins. Si ceux-ci rapportaient un événement ayant mené à une hospitalisation, la feuille sommaire d’hospitalisation et les notes d’évolution médicales liées à cet épisode étaient évaluées.
Finalement, l’utilisation des médicaments était rapportée par les patients au suivi et s’appuyait parfois sur des copies d’ordonnances médicales. Les patients dont l’information sur l’utilisation des médicaments était disponible un an plus tard étaient inclus dans la population 3. Les patients prenant des BB constituaient le groupe exposé alors que ceux n’en prenant plus constituaient le groupe témoin.
Points évalués : Le paramètre primaire d’évaluation prenait en compte la mortalité comparée entre les patients recevant ou non un BB. La mortalité était évaluée à différents moments au cours de l’étude parmi les trois populations de patients. Les patients inclus dans la population 1 étaient évalués en fonction de la mortalité à 30 jours, ceux de la population 2 en fonction de la mortalité à un an et ceux de la population 3 en fonction de la mortalité à cinq ans.
Une analyse secondaire a également été effectuée auprès des patients de la population 3, qui recevaient une statine au congé de l’hôpital. La mortalité à cinq ans était comparée entre les patients qui recevaient toujours une statine un an plus tard et ceux qui n’en recevaient plus.
Résultats :
Utilisation des BB dans les premières 48 heures après l’admission et mortalité à 30 jours
Au total, 3670 dossiers de patients ont été révisés pour inclure 2679 patients dans l’étude. Parmi ces 2679 patients, 76,5 % avaient reçu un BB dans les 48 heures après leur admission. Les caractéristiques des patients inclus dans la population 1 sont présentées dans le tableau I. La mortalité à 30 jours était de 2,3 % parmi les patients ayant reçu des BB et de 8,6 % parmi ceux n’en ayant pas reçu. Les résultats montrent donc une diminution du rapport de risque instantané (RR) statistiquement significative de 54 % avec l’administration des BB (RR ajusté selon les covariables : 0,46; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 0,26–0,82; p = 0,008). Le risque de décès avait également diminué de façon statistiquement significative parmi les patients ayant reçu un BB après un appariement au score de propension (RR : 0,57; IC 95 % : 0,36 – 0,92; p = 0,02).
Tableau I Caractéristiques de base des sujets de la population1a
Utilisation des BB au congé et mortalité à un an
Parmi les 2217 patients en vie à la sortie de l’hôpital et sans histoire de FEVG inférieure ou égale à 40 %, 1783 ont reçu un BB. La mortalité un an après l’admission était de 3,4 % parmi les patients ayant reçu un BB et de 7,8 % parmi ceux n’en ayant pas reçu. Cette différence était non statistiquement significative (RR ajusté selon les covariables : 0,77; IC 95 % : 0,46–1,30; p = 0,32). Il en était de même pour le RR après l’appariement au score de propension (RR : 0,85; IC 95 % : 0,50–1,47; p = 0,57).
Utilisation des BB à un an et mortalité à cinq ans
Parmi les 1383 patients ayant reçu un BB à la sortie de l’hôpital, toujours en vie un an après l’admission et dont les informations relatives à l’ordonnance étaient disponibles, 1230 prenaient toujours un BB un an après l’admission. La mortalité cinq ans après l’admission était de 7,6 % parmi les patients prenant un BB à un an et de 9,2 % parmi ceux l’ayant cessé. Après ajustement selon les covariables, les résultats montrent une différence non statistiquement significative du RR (RR ajusté selon les covariables :1,19; IC 95 % : 0,65–2,18; p = 0,57). De façon similaire, le RR après appariement au score de propension n’était pas statistiquement significatif (RR : 1,10; IC 95 % : 0,41–2,97; p = 0,85).
Utilisation des statines et mortalité à cinq ans
Parmi les 1256 patients ayant reçu à la fois un BB et une statine à la sortie de l’hôpital, 89 % prenaient toujours une statine un an après l’admission. La mortalité cinq ans après l’admission était de 5,8 % parmi les patients prenant une statine et de 16,9 % parmi ceux l’ayant cessée. Les résultats montrent donc une diminution du RR statistiquement significative de 58 % en présence de statines (RR ajusté : 0,42; IC 95 % : 0,25–0,72; p = 0,001). Les résultats après appariement au score de propension étaient similaires (RR : 0,46; IC 95 % : 0,27–0,79; p = 0,004).
Bien que les BB soient utilisés en phase aiguë et à long terme après un IDM, les preuves justifiant leur utilisation dans un contexte de reperfusion coronarienne sont limitées pour les patients dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche est préservée5–8,13. La seule étude à répartition aléatoire contrôlée réalisée à l’ère de la reperfusion coronarienne est l’étude COMMIT publiée en 2005, dans laquelle la grande majorité des IDM était des IMÉST et les traitements reçus par les patients étaient sous-optimaux. En effet, aucun patient n’a été traité par ICP, seulement la moitié des patients ont reçu une double thérapie antiplaquettaire et les statines n’étaient pas utilisées de façon standard au moment du recrutement des patients de cette étude. De plus, la durée du suivi étant courte, soit 28 jours d’hospitalisation au maximum, elle ne permet pas de statuer sur l’effet des BB à long terme4.
Quelques études observationnelles de plus ou moins grande envergure, réalisées à l’ère de la reperfusion, ont évalué l’effet à plus long terme des BB. Dans l’étude réalisée par Bangalore et coll., utilisant le registre REACH, le recours aux BB après un IDM n’était pas associé à une diminution statistiquement significative du risque de décès cardiovasculaire, d’IDM non fatal ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal à 43 mois de suivi (RR = 0,90; IC 95 % : 0,79–1,03; p = 0,14)14. Plus récemment, dans l’étude réalisée par Dondo et coll. sur des patients sans insuffisance cardiaque ou dysfonction ventriculaire, l’utilisation des BB n’a pas pu être associée à une diminution de la mortalité toute cause un an après l’IDM (coefficient de l’effet du traitement moyen : 0,07; IC 95 % : −0,60–0,75; p = 0,827)15.
La présente étude était initialement intéressante sur le plan clinique, puisque les données d’utilisation des BB dans le contexte des soins actuels sont limitées.
Concernant les forces de l’étude, l’étude de cohorte prospective est un choix de protocole de recherche approprié pour évaluer l’effet du traitement sur plusieurs années, dans un contexte réel de prise en charge d’un IDM. De plus, les patients recrutés dans cette étude ont été identifiés à partir du registre populationnel FAST-MI9,10. Il s’agit d’un choix de registre adéquat, puisqu’il a été conçu pour évaluer la prise en charge de l’IDM en France. Ainsi, beaucoup d’informations relatives à l’IDM ont été collectées, sauf les doses précises des BB, les voies d’administration et les raisons d’arrêt des BB. De plus, la plupart des critères d’admissibilité étaient adéquats, sauf ceux des biomarqueurs qui seront discutés dans la section des limites. La définition de l’IDM était semblable à la définition universelle de l’IDM5,6,8. Par ailleurs, la mortalité comme paramètre d’évaluation principal est adéquate, puisqu’il s’agit du paramètre le plus objectif et le plus important sur le plan clinique. Toutefois, d’autres paramètres d’évaluation importants n’ont pas été évalués, comme le risque de nouvel infarctus et d’arythmie. La durée du suivi prévue de cinq ans est une force de l’étude, puisque les études antérieures avaient évalué l’effet des BB sur une durée maximale de quatre ans3,14,16,17.
L’étude présentait néanmoins plusieurs limites. D’abord, les auteurs ont utilisé les CK et les CK-MB comme critère d’inclusion alors qu’il s’agit de biomarqueurs non spécifiques pour le dommage myocardique, qui ne sont plus recommandés par les lignes directrices. En effet, les troponines devraient être exclusivement utilisées pour le diagnostic5–8,13. L’utilisation de ces marqueurs reflète cependant la pratique de 2005, soit l’année du déroulement de l’étude. Ensuite, l’absence de calcul d’une taille d’échantillon constitue une limite importante, puisque ceci nous empêche de connaître la puissance statistique de l’étude et ainsi d’extrapoler les résultats. Toutefois, en la comparant à l’étude COMMIT qui nécessitait 45 000 patients pour obtenir la puissance nécessaire, il est peu probable qu’avec 1 300 à 2 600 patients, une puissance adéquate aurait pu être atteinte4. De plus, il existait un risque d’erreur de classification de l’exposition. En effet, concernant la population 2, le fait d’avoir une ordonnance de BB au congé ne signifiait pas que le patient prenait réellement le BB. Ceci a pu faire tendre le RR vers la valeur nulle. Par ailleurs, l’utilisation d’un score de propension constitue généralement un avantage dans une étude observationnelle, puisqu’il permet d’obtenir des groupes similaires. Toutefois, dans cette étude, bien que les groupes aient été davantage similaires après l’appariement au score de propension, des différences étaient toujours présentes entre les deux groupes. De plus, le score de propension a diminué de façon considérable la taille de l’échantillon et donc la puissance de l’étude.
Par ailleurs, l’étude comportait plusieurs biais réels ou potentiels. Premièrement, l’utilisation des BCC non DHP n’a pas été rapportée dans l’étude alors qu’il s’agit d’un traitement de deuxième intention lorsque les BB sont contre-indiqués ou inefficaces. Bien que l’effet des BCC non DHP sur la mortalité après un IDM soit controversé, il s’agit d’un biais de confusion important. Deuxièmement, un biais de mémoire était possible, puisque l’exposition à un BB était rapportée par les patients de façon rétrospective. De plus, les médecins, les patients ou leur famille rapportaient eux-mêmes les événements ayant mené à une hospitalisation. Le suivi était assuré par des moniteurs en recherche, mais l’utilisation d’un questionnaire standardisé n’a pas été rapportée. Troisièmement, un biais d’indication était possible, car en phase aiguë d’un IDM, les patients les plus malades, tels que les patients à risque de choc cardiogénique, reçoivent moins souvent des BB. Le RR pourrait être sous-estimé dans la population 1, ce qui confère un avantage au groupe de patients recevant un BB. Enfin, un biais de temps immortel était présent pour la population 1 de l’étude, puisqu’une période non exposée dans le groupe traité avec un BB, soit la période entre le diagnostic d’IDM et le début de la prise du médicament, était considérée à tort comme une période de traitement. Une analyse a toutefois été effectuée pour tenir compte de ce biais en excluant les patients décédés dans les premières 48 heures après leur admission. Le RR obtenu avec cette analyse était similaire au RR ajusté selon les covariables.
Puisque les lignes directrices européennes et américaines sont similaires quant aux traitements recommandés en phase aiguë et chronique d’un IDM et malgré le fait qu’une proportion plus faible de patients dans l’étude aient reçu des traitements concomitants que dans la pratique actuelle, il y a peu de raisons de croire que la population à l’étude soit très différente de la population québécoise. De surcroît, la définition de l’IDM est similaire à celle utilisée en pratique, et les critères d’inclusion et d’exclusion sont pour la plupart adéquats, ce qui augmentait la validité externe de l’étude5–8,13. Ainsi, les bénéfices obtenus sur la survie à 30 jours avec l’utilisation des BB dans les premières 48 h après l’admission sont généralisables à notre population, bien que la largeur des IC 95 % laisse entendre une grande variabilité de l’effet obtenu. Concernant les résultats sur la mortalité à un an et à cinq ans, les IC 95 % traversent l’effet nul et sont larges, ce qui permet de penser à un manque de puissance statistique. Ainsi, les résultats pour les populations 2 et 3 ne sont pas concluants.
L’étude a mis en évidence une diminution statistiquement significative de la mortalité à 30 jours avec l’utilisation de BB en phase aiguë d’un IDM pour des patients sans insuffisance cardiaque ni dysfonction ventriculaire gauche. L’étude ne nous permet toutefois pas de tirer des conclusions sur les effets des BB au-delà de 30 jours. D’autres études observationnelles de plus grande envergure laissent entendre que les BB ne réduisent pas le risque de mortalité ou d’événements cardiovasculaires un ou deux ans après un IDM14,15. Il serait souhaitable d’avoir une étude à répartition aléatoire contrôlée évaluant l’effet des BB à long terme, qui nous permettrait de nous prononcer sur la durée minimale d’utilisation des BB. La présente étude ne permet donc pas de modifier les pratiques et les lignes directrices actuelles.
Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par les auteurs.
Tous les auteurs ont rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.
Cet article a été réalisé dans le cadre du cours Communication scientifique de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. Les auteurs remercient les responsables. Une autorisation écrite a été obtenue de ces personnes.
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PHARMACTUEL, Vol. 51, No. 1, 2018
