Patrick Jean Francesco Deschênes1*, Pharm.D., M.Sc., Cindy Lam2*, Pharm.D., M.Sc., Walid Nahi3*, Pharm.D., M.Sc., Dan Son Nguyen4*, Pharm.D., M.Sc., Philippe Vincent5,6, B.Pharm., M.Sc., BCPP
1Pharmacien, Centre universitaire de santé McGill, Montréal (Québec) Canada;
2Pharmacienne, Centre intégré de santé et de services sociaux de la Montérégie-Centre, Hôpital Charles-Le Moyne, Greenfield Park (Québec) Canada;
3Pharmacien, Centre intégré de santé et de services sociaux de Laval, Hôpital de la Cité-de-la-santé, Laval (Québec) Canada;
4Pharmacien, Institut de cardiologie de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
5Pharmacien, Institut universitaire en santé mentale de Montréal, Montréal (Québec) Canada;
6Professeur agrégé de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal (Québec) Canada
Reçu le 25 mai 2020: Accepté après révision par les pairs le 14 octobre 2020
Titre : Efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly initiated oral antidepressant in treatment-resistant depression: A randomized double-blind active-controlled study. Am J Psychiatry 2019;176:428-381.
Auteurs : Popova V, Dally EJ, Trivedi M, Cooper K, Lane R, Lim P et coll.
Commanditaires : L’étude a été subventionnée par Janssen Research and Development. Certains des auteurs principaux sont des employés de l’entreprise qui commercialise l’eskétamine en vaporisateur nasal et y détiennent des capitaux propres.
Cadre de l’étude : Il est estimé que seulement le tiers des patients atteints de dépression majeure obtiendraient une rémission de leurs symptômes avec un traitement antidépresseur initial et que les chances de rémission diminuent à chaque traitement subséquent2,3. Les antidépresseurs nécessitent une utilisation régulière durant un minimum de deux à cinq semaines avant de voir une amélioration des symptômes4. Pendant ce temps, le patient est à risque d’avoir un comportement suicidaire, d’abandonner son traitement pour inefficacité et de perdre des acquis psychosociaux, d’où la pertinence de mettre au point une molécule avec un début d’action rapide4. La kétamine et l’eskétamine auraient un effet bénéfique dans le traitement de la dépression grâce à un mécanisme de blocage des récepteurs glutamatergiques de type N-méthyl-d-aspartate (NMDA)5. Dans un essai clinique comparant la kétamine par voie intraveineuse au placebo, une amélioration rapide des symptômes dépressifs a été observée dans le groupe recevant la kétamine, particulièrement chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement6. En effet, parmi 17 patients recevant la kétamine, 71 % et 29 % d’entre eux ont respectivement atteint une réponse ou une rémission dans les 24 heures suivant la première dose de kétamine, alors que les taux de réponse et de rémission étaient nuls dans le groupe placebo6. Malgré son efficacité, la voie intraveineuse est peu pratique pour le traitement des patients en contexte ambulatoire, d’où la pertinence de trouver des voies alternatives, telles que la voie intranasale. La biodisponibilité de la kétamine par voie orale ou sublinguale est faible, soit entre 20 et 30 %, alors qu’elle est de 45 % par voie intranasale7. Une étude à répartition aléatoire contrôlée a démontré une réduction rapide des symptômes de dépression en 24 heures suivant l’administration de la kétamine intranasale8. L’intérêt de l’eskétamine, l’énantiomère S de la kétamine, est son affinité supérieure pour le récepteur NMDA, comparativement à l’arkétamine, l’énantiomère R de la kétamine, ce qui permet de plus petites doses et théoriquement moins d’effets indésirables5.
Protocole de recherche : Il s’agit d’une étude de phase III, à répartition aléatoire, multicentrique, contrôlée avec comparateur actif, à double insu, comprenant deux groupes de traitement en parallèle, menée d’août 2015 à novembre 2017. L’étude comprenait trois phases : 1) une phase de quatre semaines de dépistage et d’observation prospective durant laquelle la réponse au traitement antidépresseur en cours était évaluée; 2) une phase de traitement de quatre semaines; et 3) une phase de suivi post-traitement pouvant durer jusqu’à 24 semaines. Durant la phase de traitement, le groupe expérimental recevait l’eskétamine sous forme de vaporisateur nasal, alors que le groupe témoin recevait un placebo. Additionnellement, un traitement par antidépresseur oral, non à l’aveugle, était entrepris en même temps selon un schéma d’augmentation fixe, alors que l’antidépresseur en cours était cessé. Le recrutement a été réalisé dans six sites en République tchèque, neuf en Allemagne, sept en Pologne, sept en Espagne et dix aux États-Unis. L’analyse des données a été réalisée en intention de traiter modifiée.
Patients : Les patients admissibles devaient être âgés de 18 à 64 ans et connaître soit un épisode unique (minimalement deux ans), soit une récidive d’un trouble dépressif caractérisé selon les critères du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5e édition, sans caractéristiques psychotiques, confirmé par la Mini International Neuropsychiatric Interview9,10. Les patients devaient également avoir un score d’au moins 34 au Inventory of Depressive Symptomatology–Clinician Rating, ce qui correspond à une dépression modérée à sévère11. De plus, les patients devaient satisfaire à la définition de dépression résistante au traitement, soit une absence de réponse à l’essai adéquat (dose, durée et adhésion) d’au moins deux antidépresseurs durant l’épisode en cours (dont un était observé pendant la phase 1). Les patients devaient aussi être stables médicalement et être en mesure de s’autoadministrer un médicament par voie intranasale. L’admissibilité des patients était évaluée par un psychiatre ou un psychologue indépendant. Celui-ci confirmait la pertinence de l’instauration du traitement antidépresseur prospectif chez le patient grâce aux diverses échelles employées au moment du dépistage, ainsi que son histoire médicale et ses thérapies concomitantes.
Tous les sujets devaient utiliser un moyen de contraception adéquat durant l’étude. Les patients ayant précédemment montré une non-réponse à la kétamine, à l’eskétamine, à l’électroconvulsivothérapie ou aux antidépresseurs en utilisation prospective dans cette étude étaient exclus. Les principaux critères d’exclusion étaient les antécédents de troubles psychotiques ou bipolaires, de certains troubles de personnalité ou neurodéveloppementaux, de trouble obsessif-compulsif, de troubles d’utilisation de substances modérés à sévères dans les six derniers mois, de convulsions, d’hypertension artérielle non maîtrisée ou d’idées suicidaires avec plan ou présence de comportements suicidaires récents. L’utilisation de certains médicaments, dont les antipsychotiques, les inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4, les anticoagulants et certains antihypertenseurs, était interdite.
Interventions : Les patients ont été répartis aléatoirement, dans un ratio 1:1, par blocs permutés et stratifiés selon le pays et la classe d’antidépresseurs oraux entre le groupe eskétamine (56 ou 84 mg) et le groupe placebo, administrés par voie intranasale deux fois par semaine. Afin de maintenir le double insu, un agent amer a été ajouté au placebo pour simuler le goût de la solution d’eskétamine. Pour dissimuler la dose, tous les patients recevaient six vaporisations composées de produits actifs et de placebos à chaque visite. Les emballages des vaporisateurs nasaux d’eskétamine et de placebo étaient identiques. Pour améliorer la tolérance, l’eskétamine était administrée à 56 mg au jour 1. L’investigateur pouvait ensuite, selon son jugement clinique, augmenter la dose à 84 mg ou rester à 56 mg aux jours 4, 8, 11 et 15, après quoi la dose restait stable. Parallèlement, les patients devaient commencer à prendre un antidépresseur oral choisi par l’investigateur parmi les suivants : duloxétine, escitalopram, sertraline ou venlafaxine à libération prolongée. Selon les auteurs, ces quatre antidépresseurs étaient les plus utilisés au moment de l’étude. Le choix de l’antidépresseur reposait sur le Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire, l’histoire médicamenteuse du patient et la disponibilité du médicament dans le pays du participant12. Les horaires d’augmentation des doses tout comme les doses cibles étaient prédéterminés.
Points évalués : L’objectif primaire d’efficacité était le changement au score Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) entre le jour 1 (référence) et le jour 28 (point final). Le score MADRS permet d’évaluer la gravité des épisodes dépressifs13. L’évaluation du score MADRS était faite par téléphone par des évaluateurs indépendants qui ne connaissaient pas les détails du protocole. Les trois objectifs secondaires principaux, analysés de manière séquentielle, étaient les suivants : 1) la proportion de patients avec réponse rapide et soutenue (définie par une réduction minimale de 50 % du score MADRS, maintenue du jour 2 au jour 28); 2) la variation du score Sheehan Disability Scale (SDS); et 3) la variation du score 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) entre le jour 1 et le jour 28. Le SDS est un outil d’autoévaluation qui évalue la déficience fonctionnelle au quotidien et le PHQ-9 est un outil permettant d’évaluer l’intensité des symptômes dépressifs présents chez un individu14,15. L’innocuité était évaluée selon les résultats de prises sanguines, d’analyses urinaires, d’examens physiques, d’électrocardiogrammes et les données du Columbia-Suicide Severity Rating Scale permettant d’identifier et d’évaluer les personnes à risque de suicide16. Une valeur de référence et un suivi ont été établis pour les signes vitaux, le Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), un outil d’évaluation des symptômes dissociatifs, et une sous-échelle de quatre items du Brief Psychiatric Rating Scale pour mesurer les symptômes psychotiques17,18. Les auteurs ont également mis au point un outil, soit le Clinical Global Assessment of Discharge Readiness, pour évaluer la capacité du retour à domicile selon la pression artérielle, le niveau de sédation et d’autres effets indésirables 60 minutes et 90 minutes après l’administration du médicament, puis toutes les 15 minutes jusqu’au départ du patient. Des éléments supplémentaires ont été évalués, mais ils ne seront pas discutés dans cet article par souci de concision.
Résultats : Parmi les 435 patients évalués, 227 ont été répartis aléatoirement, soit 116 dans le groupe eskétamine et 111 dans le groupe placebo. 114 patients dans le groupe eskétamine et 109 patients dans le groupe placebo ont été évalués puisqu’ils ont reçu au moins une dose de médicament ou de placebo. La majorité des patients (86,8 %) ont complété la phase de traitement en double aveugle de 28 jours. Le nombre de patients qui se sont retirés de la phase de traitement a été de 18 (15,5 %) et de 12 (10,8 %) dans le groupe eskétamine et placebo, respectivement. Les deux groupes étaient comparables en ce qui a trait aux caractéristiques de base, sauf pour la proportion hommes/femmes (42,2 % d’hommes dans le groupe placebo et 34,2 % dans le groupe eskétamine). L’âge moyen des patients était de 45,6 ans et le score MADRS moyen, de 37,1 (dépression sévère).
Une différence statistiquement significative a été observée dans le groupe eskétamine par rapport au placebo pour la diminution du score MADRS au jour 28 (différence de la moyenne des moindres carrés : −4,0; erreur standard : 1,69; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : −7,31 à −0,64; p = 0,02). Cette différence était de −3,3 IC 95 % (i. e. IC 95 % : −5,75 à −0,85) au jour 2.
La proportion de sujets ayant eu un début de réponse clinique au jour 2 était plus élevée dans le groupe eskétamine que dans le groupe placebo, mais non statistiquement significative (rapport des cotes 1,79; IC 95 % : 0,57–5,67; p = 0,321). Les résultats aux échelles PHQ-9 et SDS n’ont pu être formellement évalués, la séquence hiérarchique ne le permettant que s’il y avait eu une différence significative au premier objectif secondaire clé, ce qui n’a pas eu lieu. Quant à l’évaluation de l’innocuité, les cinq effets indésirables les plus souvent rapportés avec l’eskétamine étaient les suivants : dissociation (26,1 %), nausée (26,1 %), vertige (26,1 %), dysgueusie (24,3 %) et étourdissement (20,9 %). Pour les mêmes effets indésirables, les patients dans le groupe placebo rapportaient des taux nettement inférieurs : dissociation (3,7 %), nausée (6,4 %), vertige (2,8 %), dysgueusie (11,9 %) et étourdissement (4,6 %). Aucun test statistique ne comparait les fréquences d’effets indésirables.
L’étude explore l’utilisation de l’eskétamine intranasale comme traitement adjuvant aux antidépresseurs oraux chez les patients atteints de dépression majeure résistante au traitement. Cette étude cherche donc à répondre à une question de recherche pertinente pour un problème de santé prévalent avec des conséquences importantes sur la qualité de vie24.
Parmi les points forts de l’étude, on note la préservation de l’insu auprès de l’investigateur par rapport au traitement reçu par le patient lors de la mesure du score de MADRS, limitant ainsi le risque de biais d’information. Cependant, le maintien de l’insu auprès du patient aurait pu être compromis vu l’effet dissociatif important dans le groupe eskétamine (26,1 %), comparativement au groupe placebo (3,7 %). Par ailleurs, l’analyse de sensibilité visant à évaluer l’impact des pertes au suivi de type « manquant au hasard » ne montrait pas de divergence avec les résultats obtenus avec l’analyse en intention de traiter.
On note également, dans la phase de suivi une à deux semaines après la cessation de l’eskétamine, qu’il n’y avait pas de francs symptômes de sevrage ou d’abus. Cela pourrait s’expliquer par le fait que les patients inclus dans l’étude étaient à faible risque d’abus en raison des critères d’exclusion.
En contrepartie, la validité externe de l’étude est limitée par les nombreux critères d’exclusion, dont plusieurs comorbidités cardiovasculaires et psychiatriques. Par ailleurs, on compte trois études de phase III évaluant l’eskétamine intranasale à court terme : TRANSFORM-1, TRANSFORM-2 et TRANSFORM-3. L’étude TRANSFORM-1 évaluait l’eskétamine intranasale à dose fixe (56 ou 84 mg), alors que, dans TRANSFORM-3, la dose était ajustable, mais évaluée dans une population de 65 ans et plus. Aucune des deux études n’a démontré une réduction statistiquement significative au score MADRS, avec une différence de la moyenne des moindres carrés de −3,2 (IC 95 % : −6,88 à 0,45; p = 0,088) et de −3,6 (IC 95 % : −7,20 à 0,07; p = 0,059), respectivement19,20. Ainsi, seule l’étude TRANSFORM-2, soit l’étude principalement évaluée dans cet article, a démontré des résultats positifs statistiquement significatifs pour la diminution du score MADRS. Malgré cela, la taille de l’effet pour un changement dans le score MADRS au jour 28 par rapport à l’état initial était faible (d = 0,3). Il est intéressant de noter que les résultats du premier objectif secondaire, soit une réduction minimale de 50 % au score MADRS en 24 heures, maintenue jusqu’au jour 28, tendaient à favoriser l’eskétamine. Ces résultats ne constituaient pas l’objectif primaire et l’étude n’avait pas la puissance requise pour détecter une différence statistiquement significative à ce niveau. D’autres études seront nécessaires pour clarifier cette relation. Toutefois, le résultat net de l’étude TRANSFORM-2, soit une réduction rapide et soutenue de quatre points au score MADRS, comparativement au témoin, demeure intéressant, étant donné qu’une différence de deux points entre un traitement et son comparateur est généralement considérée comme cliniquement significative, et est observable au jour 223,25,26.
D’autre part, dans l’étude TRANSFORM-2, l’effet observé est aussi tributaire d’un suivi deux fois par semaine et d’un nouvel antidépresseur. L’effet isolé de l’eskétamine n’est toujours pas connu.
Par ailleurs, le taux d’abandon du traitement est plus important dans le groupe eskétamine (n = 18; 15,5 %) que dans le groupe placebo (n = 12; 10,8 %), surtout à cause des effets indésirables plus fréquents dans le groupe eskétamine (n = 8; 7,8 %) que dans le groupe placebo (n = 1; 0,9 %). Ces nombres sont plus faibles que le taux moyen d’abandon par antidépresseurs de 17,4 %27. La titration permise de la dose d’eskétamine a probablement permis l’individualisation et une minimisation de l’abandon du traitement. À noter que le taux de pertes au suivi était similaire entre les deux groupes (n = 1).
Plusieurs instruments de mesure ont été utilisés dans le cadre de l’étude, dont plusieurs validés et utilisés couramment en pratique10–18. Quoique le Clinical Global Assessment of Discharge Readiness ne soit pas un outil validé, son utilisation est pertinente compte tenu des effets indésirables immédiats liés à l’usage de l’eskétamine intranasale, d’autant plus que les balises d’aide à la décision d’un congé sécuritaire pour les patients sont les bienvenues en clinique.
L’étude de phase III SUSTAIN-1 a évalué l’efficacité de l’eskétamine par rapport au placebo en ajout à un antidépresseur dans la prévention des rechutes chez les patients ayant une rémission ou une réponse stable (sans rémission) suivant les quatre semaines d’induction et la phase d’optimisation de 12 semaines avec l’eskétamine28. L’eskétamine a réduit le risque de rechute de 51 % chez les patients avec rémission stable (rapport de risque instantané [RRI] : 0,49; IC 95 % : 0,29–0,84) et de 70 % chez les patients avec réponse stable (RRI : 0,30; IC 95 % : 0,16–0,55)28. Quant à l’étude SUSTAIN-2, elle a évalué l’innocuité de l’eskétamine à long terme pendant 52 semaines. Dans cette étude, l’eskétamine a été bien tolérée, et ses effets indésirables, généralement mineurs, incluaient des étourdissements (33,0 % des participants), des nausées (25,1 %) et des céphalées (24,9 %). Seuls 6,9 % des participants ont rapporté des événements indésirables graves29.
L’eskétamine intranasale a récemment reçu l’avis de conformité de Santé Canada30. Un rapport déposé par la Canadian Agency For Drugs And Technologies In Health, en avril 2019, a soulevé des craintes quant aux risques d’abus avec l’eskétamine, à son impact sur la conduite automobile, à son utilisation hors indication et aux enjeux en lien avec sa distribution31. Il reste que le coût estimé du médicament au Québec sera prohibitif, soit 273 $ par dose de 28 mg, selon le fournisseur32.
En somme, l’eskétamine intranasale en adjuvant serait une thérapie potentielle pour traiter le trouble dépressif caractérisé résistant compte tenu des options thérapeutiques limitées. Son impact rapide sur la réduction du score MADRS est digne de mention. Cependant, les données de cette étude sont difficilement généralisables en raison des critères de sélection stricts. De plus, le coût important suscitera un questionnement sur la disponibilité du traitement au Québec, surtout avec le monitorage médical de deux heures, nécessaire pendant le traitement. En ce qui concerne l’innocuité, les données semblent rassurantes, mais il faudra quand même soupeser avec le patient le risque non négligeable d’effets indésirables et la complexité d’administration par rapport aux bénéfices attendus. La méthode d’administration supervisée et les données d’innocuité permettraient d’utiliser ce médicament comme traitement de dernier recours pour la dépression résistante.
Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par les auteurs.
Tous les auteurs ont rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.
Cet article a été réalisé dans le cadre du cours « Communication scientifique » de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. Les auteurs en remercient les responsables. Une autorisation écrite a été obtenue de ces personnes.
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*Patrick Deschênes, Cindy Lam, Walid Nahi et Dan Son Nguyen ont contribué de façon équivalente à la rédaction de cet article ( Return to Text )
PHARMACTUEL, Vol. 54, No. 1, 2021