Étude EMPEROR-Reduced : quels sont les bénéfices cardiovasculaires et rénaux de l’empagliflozine lors d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection abaissée?

Marianne Girard, Pharm.D., M.Sc.^1,2*, Lydia Perron, Pharm.D., M.Sc.^1,2,3*, Marie-Ève Poisson, Pharm.D., M.Sc.^1,2,4*, Kelly Dodier, Pharm.D., M.Sc.^1,2,5*

Reçu le 21 septembre 2021: Accepté après révision par les pairs le 9 février 2022

Titre : Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413-24¹.

Auteurs : Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P et coll. pour le groupe EMPEROR-Reduced.

Commanditaires : Boehringer Ingelheim et Eli Lilly, fabricants de l’empagliflozine, ont financé l’étude, participé à sa préparation et analysé les données sous la supervision du comité directeur du groupe de chercheurs.

Cadre de l’étude : Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT-2) ont des bienfaits établis chez les patients diabétiques, dont une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des événements rénaux graves incluant la progression vers une insuffisance rénale terminale. Ces bienfaits ont été révélés dans les études EMPA-REG, CANVAS et DECLARE-TIMI 58^2–4. L’étude DAPA-HF est la première à avoir évalué l’effet d’un iSGLT-2 sur le risque de mortalité cardiovasculaire et d’hospitalisation dans une population composée uniquement de personnes souffrant d’insuffisance cardiaque, diabétiques ou non, et à avoir obtenu des résultats positifs⁵. L’étude EMPEROR-Reduced, quant à elle, avait pour but d’évaluer un deuxième iSGLT-2, l’empagliflozine, chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’un dysfonctionnement systolique plus grave, qu’ils soient diabétiques ou non. Elle a également permis d’obtenir des données préliminaires sur les bienfaits rénaux des iSGLT-2 chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Protocole de recherche : Il s’agit d’une étude à répartition aléatoire contrôlée contre placebo à double insu. Elle est menée en parallèle. Les patients ont été répartis au hasard dans leur groupe d’assignation selon un ratio de 1:1 et stratifiés selon leur région géographique, leur état diabétique et leur débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé avec la formule de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Un nombre d’événements (décès d’origine cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque) de 841 a été établi pour obtenir une puissance de 90 % permettant de montrer une diminution relative de 20 % des événements dans le groupe empagliflozine comparativement au groupe témoin en fixant le seuil alpha bilatéral à 5 %. De plus, les analyses statistiques du critère d’évaluation principal et des deux critères secondaires ont été faites de manière hiérarchique. De cette façon, les critères secondaires étaient évalués seulement si le critère principal était statistiquement significatif. Des analyses en intention de traiter ont aussi été effectuées. Quant aux effets indésirables, ils ont été compilés en intention de traiter modifiée, c’est-à-dire chez tous les patients ayant reçu minimalement une dose d’empagliflozine ou de placebo.

Patients : Les critères d’inclusion et d’exclusion, adaptés pour englober des patients ayant un risque élevé d’événements cardiaques, se trouvent dans le tableau I. Parmi les 7220 patients sélectionnés initialement, 3490 n’ont pas été inclus dans l’étude, principalement parce qu’ils ne répondaient pas aux critères d’inclusion, plus particulièrement le taux de N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) et la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).

Tableau I Critères d’inclusion et d’exclusion pertinents de l’étude EMPEROR-Reduced¹

Interventions : Outre les traitements courants de l’insuffisance cardiaque, le premier groupe recevait de l’empagliflozine (10 mg, une fois par jour) et le deuxième, un placebo. Tous les deux à trois mois, les chercheurs vérifiaient si un événement inclus dans les critères d’évaluation était survenu. Un comité indépendant révisait les événements à l’insu à l’aide des critères prédéfinis par les chercheurs. De façon périodique, les signes vitaux, le poids, l’hémoglobine glyquée, les taux de NT-proBNP, la fonction rénale et la qualité de vie selon le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire étaient contrôlés. Le DFGe a été réévalué de 23 à 45 jours après l’arrêt du traitement expérimental.

Points évalués : Le critère d’évaluation principal est une combinaison de la mortalité d’origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les deux critères secondaires sont l’incidence cumulée des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ainsi que le taux de diminution du DFGe. D’autres objectifs d’efficacité, comme une combinaison des événements rénaux, des hospitalisations toutes causes confondues et de la qualité de vie, ont été prédéfinis sans être inclus dans la hiérarchisation des analyses.

Résultats : Les sujets de l’étude ont été recrutés entre avril 2017 et novembre 2019 dans 520 centres provenant de 20 pays différents. Au total, 3730 patients ont été retenus et répartis aléatoirement en deux groupes. Leurs principales caractéristiques sont présentées dans le tableau II. Les groupes étaient similaires. La durée de suivi médiane des patients était de 16 mois.

Tableau II Caractéristiques de base pertinentes des patients de l’étude EMPEROR-Reduceda

Les principaux résultats sont présentés dans le tableau III.

Tableau III Principaux résultats d’efficacité et/ou d’innocuité de l’étude EMPEROR-Reduceda

La prise d’empagliflozine a réduit de façon significative la survenue des décès d’origine cardiovasculaire et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les deux éléments du critère d’évaluation principal (19,4 % dans le groupe empagliflozine vs 24,7 % dans le groupe témoin, rapport de risques [RR] : 0,75; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,65–0,86, p < 0,001). Le nombre nécessaire de patients à traiter (NNT) pour prévenir un événement du critère principal était de 19 pendant 16 mois. Les résultats demeurent significatifs, peu importe la prise de sacubitril-valsartan. Lorsque le critère principal était décomposé, seules les hospitalisations pour insuffisance cardiaque étaient réduites de façon significative (RR : 0,69; IC 95 % : 0,59–0,81).

Quant aux critères secondaires, le nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque était réduit avec l’empagliflozine (388 vs 553 hospitalisations dans le groupe témoin, RR : 0,70; IC 95 % : 0,58–0,85, p < 0,001), tout comme le déclin de la fonction rénale, soit une baisse du DFGe de 0,55 mL/min/1,73 m²/an avec l’empagliflozine vs 2,28 mL/min/1,73 m²/an avec le placebo (différence entre les groupes : 1,73 mL/min/m²; IC 95 % : 1,10–2,37, p < 0,001).

D’autres critères prédéfinis ont été analysés, dont une association d’événements rénaux, y compris la dialyse, la transplantation et une diminution soutenue d’au moins 40 % du DFGe. Dans le groupe empagliflozine, 30 patients (1,6 %) ont présenté un de ces événements vs 58 (3,1 %) dans le groupe témoin. Le risque relatif était de 0,50 (IC 95 % : 0,32–0,77). Ces données étaient exclues de l’analyse statistique hiérarchique.

Quant aux analyses sur l’innocuité, les infections génitales étaient plus fréquentes dans le groupe empagliflozine (1,7 %) que dans le groupe témoin (0,6 %). Le traitement a été interrompu plus souvent pour des effets indésirables avec le placebo (8,9 % vs 8,5 %).

Grille d’évaluation critique

Discussion

L’étude EMPEROR-Reduced montre l’effet bénéfique de l’empagliflozine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque, qu’ils soient diabétiques ou non, en ce qui a trait à la diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et à la mortalité d’origine cardiovasculaire.

Elle comporte plusieurs forces. D’abord, la répartition aléatoire et les analyses en intention de traiter ont limité le biais de sélection. Aussi, la stratification au moment de la répartition des sujets dans les groupes a limité le biais de confusion et la conduite à double insu, le biais d’information. Ensuite, les deux groupes ont des caractéristiques similaires. L’inclusion de patients de 20 pays permet d’améliorer la validité externe, tout comme le comparateur, un placebo, considérant que les patients avaient préalablement un traitement optimal.

L’étude EMPEROR-Reduced comporte également ses limites. D’abord, elle est financée par les compagnies pharmaceutiques produisant l’empagliflozine. Il aurait été intéressant de savoir si les doses cibles reconnues des autres médicaments contre l’insuffisance cardiaque étaient atteintes lors de l’ajout de l’empagliflozine pour mieux situer son usage en pratique. La pression artérielle systolique moyenne d’environ 120 mmHg et la fréquence cardiaque moyenne d’environ 71 battements par minute laissent croire que l’ajustement des doses était bien entamé. Quoique le suivi médian était de 16 mois et ne permet donc pas de vérifier le maintien des bienfaits dans le temps, les courbes de Kaplan-Meier qui continuent de s’éloigner tout au long du suivi sont rassurantes. Effectivement, la réduction du nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque par patient s’est maintenue dans le temps, ce qui pourrait potentiellement prévenir plusieurs hospitalisations à long terme.

Les études EMPA-REG, CANVAS, et DECLARE-TIMI 58 ont été les premières à apporter l’idée que les iSGLT-2 pouvaient avoir des effets bénéfiques contre l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2^2–4. Toutefois, ces études ne comptaient que de 10 % à 14 % de patients souffrant de cette maladie et ne précisaient pas la FEVG ni la gravité de l’insuffisance cardiaque^2–4. L’étude DAPA-HF, comparant la dapagliflozine à un placebo, a été la première à se pencher sur la place des iSGLT-2 dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints ou non de diabète et ayant une FEVG abaissée⁵.

Les critères de sélection ont fait en sorte que les patients de l’étude EMPEROR-Reduced étaient plus malades que ceux de l’étude DAPA-HF⁵. Même si leur insuffisance cardiaque était plus souvent de classe NYHA II comparativement aux sujets de l’étude DAPA-HF (75 % vs 68 %), leurs taux de NT-proBNP médians étaient plus élevés (1926 pg/mL vs 1446 pg/mL) et leur dysfonctionnement systolique plus grave (FEVG : 27 % vs 31 %)⁵. Lorsque leur FEVG dépassait 30 %, ils devaient avoir été hospitalisés récemment pour insuffisance cardiaque ou avoir un taux de NT-proBNP particulièrement élevé. Enfin, les patients de l’étude EMPEROR-Reduced avaient une fonction rénale plus abaissée que ceux de l’étude DAPA-HF (DFGe < 60 mL/min/1,73 m² chez 48,3 % vs 40,7 % des participants)⁵.

Dans les deux études, le traitement de l’insuffisance cardiaque de la majorité des patients était optimal et similaire. De plus, les effets bénéfiques observés sur les critères d’évaluation principaux combinés de ces études étaient surtout attribuables à la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, que le patient soit diabétique ou non⁵. Quant à la mortalité d’origine cardiovasculaire, les résultats sont hétérogènes. Dans l’étude EMPEROR-Reduced, la diminution de 8 % des décès d’origine cardiovasculaire n’était pas significative alors que celle de 18 % dans l’étude DAPA-HF l’était⁵. Ces résultats pourraient en partie s’expliquer par l’inclusion de patients plus malades dans l’étude EMPEROR-Reduced, comme mentionné précédemment.

Pour ce qui est de l’effet des iSGLT-2 sur l’insuffisance rénale, les définitions du critère combiné comprenant des événements rénaux sont très variables selon les études^5,10,11. Dans EMPEROR-Reduced, les événements rénaux combinés ont diminué de 50 %, mais les analyses ne permettent pas de savoir si la différence avec le placebo était significative. Aucune comparaison n’est possible avec l’étude DAPA-HF sur ce point, car les analyses n’ont pas été menées à terme⁵. La baisse du DFGe évaluée dans l’étude EMPEROR-Reduced peut être comparée à celles des études CREDENCE et DAPA-CKD^10,11. Ces deux études évaluaient la survenue d’événements rénaux et de mortalité liés à la canagliflozine et à la dapagliflozine dans deux populations différentes. Les patients de l’étude CREDENCE étaient atteints de diabète de type 2 avec néphropathie tandis que ceux de DAPA-CKD souffraient d’insuffisance rénale chronique, mais pas nécessairement de diabète de type 2^10,11. La différence annuelle du déclin du DFGe était respectivement de 1,52 mL/min/1,73 m² et de 0,93 mL/min/1,73 m² dans l’étude CREDENCE et DAPA-CKD en faveur de l’iSGLT-2^10,11. Pour ce qui est de l’étude EMPEROR-Reduced, une différence annuelle entre les deux groupes de traitement de 1,73 mL/min/1,73 m² en faveur du groupe empagliflozine a été observée¹. Dans CREDENCE et DAPA-CKD, la baisse des critères combinés d’événements rénaux et de décès était significative (30 % et 39 %)^10,11. Bref, l’effet bénéfique sur l’insuffisance rénale semble être un effet de classe des iSGLT-2 sans égard au diabète.

Depuis la parution de DAPA-HF et d’EMPEROR-Reduced, les lignes directrices canadiennes ont été mises à jour⁷. La recommandation d’utiliser un iSGLT-2 chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec FEVG inférieure ou égale à 40 %, sans égard au diabète, a été ajoutée pour diminuer les symptômes de la maladie, les hospitalisations et la mortalité d’origine cardiovasculaire. Avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) combinés ou non à un inhibiteur de la néprilysine (ARNI), les bêtabloquants et les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM), les iSGLT-2 constituent désormais la base du traitement⁷. Toutefois, la Régie de l’assurance maladie du Québec ne rembourse actuellement les iSGLT-2 que pour les patients diabétiques. Autrement, une demande de patient d’exception doit être remplie.

Conclusion

L’étude EMPEROR-Reduced révèle les effets bénéfiques de l’empagliflozine sur la réduction du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de mortalité d’origine cardiovasculaire et sur la diminution de la baisse du DFGe, avec ou sans diabète. Cette étude précise la place de l’empagliflozine et vient confirmer les effets bénéfiques cardiovasculaires des iSGLT-2 dans l’arsenal thérapeutique de l’insuffisance cardiaque avec FEVG abaissée. Enfin, il serait pertinent d’observer si les bienfaits obtenus sur l’insuffisance cardiaque avec FEVG abaissée dans les études portant sur les iSGLT-2 se maintiendront à plus long terme.

Remerciements

Cet article a été écrit dans le cadre du cours Communication scientifique de la Faculté de pharmacie de l’Université Laval. Les auteurs en remercient la responsable.

Financement

Aucun financement en relation avec le présent article n’a été déclaré par les auteurs.

Conflits d’intérêts

Tous les auteurs ont rempli et soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec le présent article.

Références

1. Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, Silver R, 1. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413–24.
  

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28.
  

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7. McDonald M, Virani S, Chan M, Ducharme A, Ezekowitz JA, Giannetti N et al. CCS/CHFS heart failure guidelines update: defining a new pharmacologic standard of care for heart failure with reduced ejection fraction. Can J Cardiol 2021;37:531–46.
  

8. Packer M, D Anker S, Butler J, Gerasimos F, Ferreira JP, Pocock SJ et al. Influence of neprilysin inhibition on the efficacity and safety of empagliflozin in patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial. Eur Heart J 2021;42:671–80.
  

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10. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380: 2295–306.
  

11. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020;383:1436–46.
  

^*Marianne Girard, Lydia Perron, Marie-Ève Poisson et Kelly Dodier ont contribué de façon équivalente à la rédaction de cet article ( Return to Text )

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PHARMACTUEL, Vol. 55, No. 2, 2022