Christine Hamel, B.Pharm., M.Sc.1
Reçu le 6 janvier 2022: Accepté après révision le 10 mars 2022
La leucémie à tricholeucocytes, ou tricholeucémie, est un cancer hématologique indolent de la lignée lymphoïde à cellules B très rare. Son incidence est de 600 à 800 cas par année aux États-Unis1.
Le pronostic des patients atteints de cette maladie s’est considérablement amélioré depuis sa découverte dans les années 1950, principalement en raison d’une réponse de longue durée aux analogues des purines, comme la cladribine2. Par contre, pour certains patients résistant aux traitements de première intention, les choix de traitement s’amenuisent avec l’évolution de la maladie3.
Le moxétumomab pasudotox est formé par la combinaison d’un anticorps monoclonal contre le CD22 et l’exotoxine 38 de Pseudomonas4. Il a donné des résultats prometteurs dans plusieurs études cliniques de phase I à III5–9. Il a été approuvé en 2018 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis comme traitement de troisième intention ou plus de la tricholeucémie4. Ce médicament n’est pas encore commercialisé au Canada, mais il est possible de se le procurer par le Programme d’accès spécial. Il a été approuvé par l’Union européenne, puis retiré de la liste des médicaments utilisés10. En raison des effets indésirables particuliers du moxétumomab, la prise en charge et le suivi des patients le recevant sont particuliers et complexes. Le pharmacien a ainsi un rôle primordial à jouer4,11.
En 1958, Bouroncle et coll. ont été les premiers à décrire la tricholeucémie2. La tricholeucémie est un cancer hématologique indolent de la lignée lymphoïde à cellules B, dont le cytoplasme comporte des projections « poilues », d’où le nom de « hairy cell leukemia » en anglais12. Il est à noter qu’il existe une variante de la tricholeucémie complètement différente qui ne sera pas traitée dans le présent article12.
Au moment du diagnostic, la plupart des patients présentent de la faiblesse, de la fatigue, des infections récurrentes, une splénomégalie, une hépatomégalie, ainsi qu’une monocytopénie caractéristique de la maladie12–14. Il n’existe actuellement aucun système de classification de la gravité de la tricholeucémie reconnu internationalement3.
La tricholeucémie représente environ 2 % de tous les cas de leucémie1. Son incidence est de trois à neuf fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes, et trois fois plus chez les personnes blanches15. Dans une revue de 2856 nouveaux cas de tricholeucémie entre 1978 et 2004, l’âge médian au moment du diagnostic était de 58 ans, et l’âge des patients variait de 20 à 102 ans15. L’exposition professionnelle à certains agents, comme le charbon, le diesel, les gaz d’échappement ainsi que certains solvants organiques, herbicides et insecticides pourrait augmenter le risque de tricholeucémie3,16.
L’étiologie de la tricholeucémie n’est pas encore complètement élucidée16. Il est à noter que les cellules tricholeucémiques sont la plupart du temps positives pour CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103 et CD2003,9,13,17. Certaines mutations génétiques pourraient être impliquées, par exemple la mutation BRAF V600E, qui est présente chez 100 % des patients18. Par ailleurs, la mutation des gènes codant pour les régions variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (immunoglobulin heavy chain variable region genes ou IGHV) a une influence majeure sur le pronostic des patients19. De fait, les patients ayant un IGHV non muté présentent davantage de résistance aux analogues des purines19. Il est à noter que l’IGHV est muté chez 80 % à 90 % des patients13.
L’évaluation initiale pour établir un diagnostic de tricholeucémie doit inclure un examen physique exhaustif ainsi qu’une formule sanguine complète avec décompte différentiel13,17. L’établissement du profil immunophénotypique est également crucial. Il est par ailleurs très important d’effectuer une biopsie de moelle osseuse pour déterminer l’étendue de l’infiltration de la moelle17.
La plupart des patients atteints de tricholeucémie (environ 90 %) auront besoin d’un traitement au moment du diagnostic3,13,17. Les critères habituels pour considérer un traitement sont une hémoglobine inférieure à 100 à 110 g/L, des neutrophiles inférieurs à 1,0 × 109/L, des plaquettes inférieures à 100 × 109/L, une splénomégalie massive symptomatique, des symptômes généraux, ainsi que la survenue d’infections récurrentes ou la progression des adénopathies3,13,14,17. Étant donné que les traitements utilisés peuvent entraîner une diminution des neutrophiles avant d’avoir un effet sur la maladie, il importe de ne pas trop attendre avant de commencer le traitement17.
Il n’existe pas de critères universellement reconnus en ce qui a trait à l’évaluation de la réponse au traitement de la tricholeucémie, mais les paramètres les plus utilisés dans la littérature sont présentés dans le tableau I17.
Tableau I Définition des paramètres pour l’évaluation de la réponse aux traitements de la tricholeucémiea,b
Les analogues des purines constituent le traitement de première intention de la tricholeucémie3,13,17. La cladribine est l’agent le plus employé pour cette indication. Diverses doses, diverses voies et divers schémas d’administration ont été étudiés et se sont révélés efficaces3,17. Le taux de réponse complète obtenu avec la cladribine oscille entre 80 et 91 %, avec une survie sans progression médiane d’environ 52 mois3. Par contre, environ 50 % des patients rechuteront et auront besoin d’un traitement de deuxième intention3. Les effets indésirables les plus fréquents de la cladribine sont les infections graves, la neutropénie fébrile et les cytopénies3.
Lors d’une rechute ou d’une maladie réfractaire, plusieurs avenues thérapeutiques sont envisageables3,13,17. Si la rechute a lieu plus de 24 mois après la fin du traitement initial, il est possible d’avoir recours au même agent3,13. Par contre, la capacité d’obtenir une réponse et la durée de la rémission diminuent avec chaque traitement subséquent3. Si la rechute survient moins de 24 mois après la fin du traitement initial, il est recommandé de choisir un autre traitement, notamment la participation du patient à des protocoles de recherche17. Les traitements de deuxième et de troisième intention recommandés pour la tricholeucémie incluent le rituximab (en monothérapie ou en combinaison avec un analogue des purines, la fludarabine ou la bendamustine) et le vémurafénib3,14,17,20–23. Le dabrafénib et l’ibrutinib représentent des options de dernier recours3,14,17,20–23. Une série de cas et une revue systématique récentes semblent indiquer que le vémurafénib en association avec le rituximab améliore le pronostic des patients atteints de tricholeucémie réfractaire à de multiples lignes de traitement24. La greffe de cellules souches allogéniques est également une avenue thérapeutique possible3,13,17. Enfin, pour les patients ayant reçu deux lignes de traitement ou plus, le moxétumomab pasudotox peut être considéré14.
Le moxétumomab pasudotox a été approuvé en 2018 par la FDA pour le traitement de la tricholeucémie, en troisième intention ou plus, chez les patients ayant reçu au moins un traitement par un analogue des purines4.
Le moxétumomab pasudotox est une immunotoxine créée en associant l’exotoxine 38 de Pseudomonas (PE38) et le domain Fv d’un anticorps ciblant le récepteur CD22 exprimé sur les cellules B4. La portion anticorps monoclonal de la molécule permet de cibler de préférence les cellules B tumorales et d’y introduire la toxine, en limitant les dommages aux cellules saines11. Une fois la molécule présente dans les cellules tumorales, la PE38 entraîne l’arrêt de la synthèse protéique et l’apoptose des cellules11.
La monographie américaine recommande une dose de 0,04 mg/kg les jours 1, 3 et 5 de cycles de 28 jours jusqu’à progression ou jusqu’à une toxicité inacceptable ou encore pour un maximum de six cycles4. Il est à noter qu’il s’agit également de la posologie étudiée dans l’étude de phase III8. Il est suggéré de modifier la dose uniquement si une variation de plus de 10 % du poids corporel du patient est observé. Les changements de dose en raison du poids devraient être effectuées au jour 1 des cycles plutôt qu’en cours de cycle4. Le poids devrait être mesuré régulièrement, étant donné le gain de poids possible en cours de traitement.
Aucun ajustement de dose n’est recommandé quand la clairance de la créatinine dépasse 30 mL/min4. Par contre, il n’existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de cet agent chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 29 mL/min4. Son utilisation est donc déconseillée dans ce dernier groupe4. Il est par ailleurs à noter que le moxétumomab peut causer une augmentation de la créatinine sérique25. Une hausse de grade 2 (augmentation de 1,5 fois comparativement au niveau de base ou à la limite supérieure de la normale [LSN]) ou de grade 3 ou plus (augmentation de trois fois ou plus comparativement au niveau de base ou à la LSN) de la créatinine sérique nécessite une suspension du traitement25. Le moxétumomab peut être repris lorsque la créatinine est de retour à un grade 1 (valeur de 1 à 1,5 fois le niveau de base ou entre la LSN et 1,5 fois la LSN) ou au niveau de base du patient25. En cas d’élévation importante de la créatinine, un syndrome hémolytique et urémique (SHU) devrait être exclu.
Il est recommandé d’administrer une association d’antihistaminique (diphenhydramine ou hydroxyzine), d’acétaminophène et d’antagoniste des récepteurs H2 (ranitidine ou famotidine) de 30 à 90 minutes avant chaque dose de moxétumomab ainsi qu’une solution isotonique (dextrose ou chlorure de sodium [NaCl ] à 0,9 %) par voie intraveineuse (à raison de 500 mL pour les patients de moins de 50 kg ou de 1000 mL pour les patients de 50 kg ou plus, administré en deux à quatre heures avant et après chaque dose de moxétumomab4. Le moxétumomab pasudotox a été classé parmi les molécules ayant un niveau émétique faible selon l’American Association of Clinical Oncology26. Il n’est donc pas nécessaire de donner un antiémétique avant son administration. Enfin, une thromboprophylaxie à base d’acide acétylsalicylique à faible dose (80 mg) une fois par jour est recommandée des jours 1 à 8 du cycle4.
Le moxétumomab est fourni en fiole unidose contenant 1 mg du produit en poudre. Il faut reconstituer la solution avec 1,1 mL d’eau stérile pour injection, pour obtenir une concentration de 1 mg/mL. La solution reconstituée ne se conserve pas et doit donc être utilisée immédiatement. Il faut préparer au préalable le sac de NaCl à 0,9 % destiné à recevoir la dose de moxétumomab. Ainsi, il faut ajouter 1 mL de l’agent stabilisant fourni à 50 mL de NaCl à 0,9 %, peu importe la dose de moxétumomab à administrer. Il faut ensuite retourner délicatement le sac pour mélanger la solution, mais sans l’agiter. Le moxétumomab peut par la suite être injecté dans le sac4. Cette préparation est stable quatre heures à la température ambiante ou 24 heures lorsqu’elle est réfrigérée entre 2 et 8 °C4.
Le moxétumomab est éliminé par dégradation protéolytique25. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été signalée jusqu’à maintenant25.
Plusieurs études de phase I et II ont évalué l’efficacité du moxétumomab5–9. L’étude de plus grande envergure est une étude multicentrique de phase III regroupant 80 patients6. Lors de celle-ci, un taux de réponse complète de 41 %, un taux de réponse complète durable (plus de 180 jours) de 30 % et un taux de réponse objective (partielle et complète) de 75 % ont été obtenus6. Fait intéressant à noter, parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, 27 sur 33 présentaient une absence de maladie minimale résiduelle (évaluée par immunohistochimie)6. Le délai avant d’atteindre une réponse complète variait entre 4 et 110 semaines dans les études7. Les auteurs d’une série de cas publiée en 2021 suggéraient qu’une nouvelle exposition au moxétumomab de 3 à 12 ans après la première administration pourrait être sûre et offrir une certaine efficacité27. Enfin, dans une étude portant sur le suivi à plus long terme de patients atteints de tricholeucémie récurrente ou réfractaire traitée par le moxétumomab, le taux de réponse complète persistant après 60 mois était de 61 %, tandis que la survie sans progression ni perte de rémission hématologique était de 71,7 mois28.
Une inquiétude importante concernant le moxétumomab est le développement d’une immunogénicité7,9,14. Plusieurs études ont révélé la présence d’anticorps neutralisants chez une majorité de patients (de 65 à 84 %), une étude révélant même la présence de ces anticorps chez 59 % des patients avant le début du traitement7,9,14. Bien qu’il semble assez clair que l’apparition d’anticorps contre le moxétumomab n’augmente pas sa toxicité, il existe une controverse quant à l’effet de ces anticorps sur l’efficacité du traitement7,9,14. Alors que certaines études ne montraient pas de perte d’efficacité même avec des taux élevés d’anticorps, d’autres ont mis en évidence une diminution de l’efficacité du moxétumomab7,9,14. Il est à noter que certains patients possèdent de fortes concentrations d’anticorps contre le moxétumomab avant le début du traitement, ce qui pourrait réduire la concentration maximale et l’aire sous la courbe de moxétumomab obtenues29. Une analyse exposition/efficacité semblait indiquer que les patients dont ces deux paramètres étaient plus élevés obtenaient de meilleurs taux de réponse que ceux ayant eu une exposition moindre au moxétumomab29.
Les effets indésirables les plus fréquents du moxétumomab dans les études cliniques incluaient les nausées (27,5 à 33 %), le développement d’œdème périphérique (26 à 43 %), les céphalées (21 à 37 %) et l’hyperthermie (20 à 43 %)8,14. Contrairement aux analogues des purines, le moxétumomab ne semble pas associé à une immunosuppression prolongée14,25. Par contre, il est lié à deux effets indésirables potentiellement graves, soit le syndrome hémolytique et urémique (5 à 8,8 %) et le syndrome de fuite capillaire (2,5 à 16 %)6,8,14. Ce sont les deux effets qui entraînent le plus souvent l’arrêt définitif du moxétumomab14. Le syndrome de fuite capillaire se manifeste cliniquement par une hypoalbuminémie, une protéinurie, de l’œdème, de l’hypotension et un gain de poids14. Le syndrome hémolytique et urémique se présente quant à lui par une insuffisance rénale aiguë, une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique30.
Afin de prévenir des effets indésirables potentiellement graves comme le syndrome de fuite capillaire et le syndrome hémolytique et urémique, un suivi étroit des patients est nécessaire. Il est ainsi essentiel de mesurer régulièrement la pression artérielle et le poids du patient et de demander plusieurs analyses de laboratoire (albumine, créatinine, formule sanguine complète) en cours de traitement. Certains auteurs recommandent d’éviter d’administrer plus d’un litre de soluté par voie intraveineuse avant l’administration de chaque dose de moxétumomab8. Ils proposent plutôt d’encourager le patient à boire 250 mL de liquide toutes les heures et de ne pas passer plus de deux à trois heures sans boire la nuit8. Le patient doit tenir un registre d’hydratation que le clinicien doit vérifier (appel téléphonique ou courriel). Les examens de laboratoire suivants devraient être obtenus avant l’administration de moxétumomab aux jours 1, 3 et 5, ainsi qu’au jour 8 du cycle : formule sanguine complète, haptoglobine, créatinine, bilirubine et lactate déshydrogénase8. Il est également essentiel de peser le patient et de prendre sa pression artérielle avant chaque dose. Enfin, les auteurs préconisent l’administration de dexaméthasone (4 mg par voie orale, deux fois par jour) dès les premiers signes de déshydratation. Dans une étude récente, ces mesures ont permis de diminuer la survenue du syndrome hémolytique et urémique qui est passée de 33 % d’épisodes de grade 3 à 6 % d’épisodes de grade 18.
Si un syndrome hémolytique et urémique survient, il faut éviter la plasmaphérèse ou l’administration d’une plus grande quantité de soluté, ce dernier pouvant augmenter le risque de surcharge liquidienne14. Un traitement par des doses élevées de corticostéroïdes est plutôt de mise11. Le syndrome hémolytique et urémique se résout en temps normal de 12 à 16 jours après le début des symptômes. Le syndrome de fuite capillaire est également habituellement réversible avec l’arrêt du moxétumomab et l’administration de corticostéroïdes11.
Le moxétumomab constitue une avenue prometteuse pour le traitement de la tricholeucémie chez les patients réfractaires à de multiples lignes de traitement. Il pourrait être considéré après utilisation d’un analogue des purines, du rituximab et du vémurafénib. Étant donné la survenue possible du syndrome de fuite capillaire et du syndrome hémolytique et urémique, un suivi étroit de la pression artérielle, du poids et de plusieurs analyses de laboratoire (albumine, créatinine, formule sanguine complète) est nécessaire. Le pharmacien en oncologie est un intervenant indispensable dans la prise en charge des patients recevant le moxétumomab.
L’auteur a soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Christine Hamel est rédactrice en chef de Pharmactuel et n’a déclaré aucun autre conflit d’intérêts lié à cet article.
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