Figure 1 Vasospasme coronarien constaté à la coronarographie (gauche) et résolution après l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse (droite)
Véronik Lavigne*1,2, Pharm.D., Irina Mitrea*1,3, Pharm.D., Méliane Usereau*1,4, Pharm.D., Anne-Marie Viau*1,5, Pharm.D., Viviane Lavigne6, Pharm.D., M.Sc.
1Candidate au Pharm.D. au moment de la rédaction, Université Laval, Québec (Québec) Canada;
2Pharmacienne, Pharmacie Ann Stéphanie Zakhari, Vaudreuil-Dorion (Québec) Canada;
3Résidente en pharmacie, Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, Montréal (Québec) Canada;
4Pharmacienne, Pharmacie Jacques et Line Thibault, Châteauguay (Québec) Canada;
5Pharmacienne, Pharmacie Michel Clermont, Karl Fortin et Xiang-Yang Wang, Saint-Jean-sur-Richelieu (Québec) Canada;
6Pharmacienne, Institut de Cardiologie de Montréal, Montréal (Québec) Canada
*Véronik Lavigne, Irina Mitrea, Méliane Usereau et Anne-Marie Viau ont contribué de façon équivalente à la rédaction de cet article.
Reçu le 23 septembre 2022; Accepté après révision par les pairs le 14 juin 2023
Résumé
Objectifs: Présenter un cas d’angine vasospastique subséquent à une dose biquotidienne de misoprostol chez un patient de sexe masculin. Discuter de la cause de cette condition cardiaque.
Résumé du cas: Un homme de 69 ans ayant des antécédents d’athérosclérose coronarienne et des épisodes d’angine instable s’est vu prescrire du misoprostol pour un œsophage de Barrett de novo. Après avoir commencé ce médicament, il a connu une forte augmentation de la fréquence et de l’intensité de ses douleurs rétrosternales. Un diagnostic d’angine vasospastique a été posé à la coronarographie. Après plusieurs examens, l’hypothèse d’une contribution du misoprostol à l’angine vasospastique a été émise, et ce médicament a été cessé. Par la suite, les symptômes du patient sont revenus à leur niveau initial.
Discussion: Selon la chronologie des événements et l’algorithme de Naranjo, le misoprostol pourrait expliquer la survenue d’une angine vasospastique chez ce patient. Quelques rapports de cas isolés ont déjà associé la prise unique de misoprostol à l’angine vasospastique chez des femmes dans un contexte gynécologique. La vasoconstriction causée par l’activation des récepteurs des prostaglandines EP1 et EP3 par le misoprostol pourrait être le mécanisme expliquant l’angine vasospastique.
Conclusion: Une corrélation semble donc possible entre la prise de misoprostol et l’apparition d’une angine vasospastique. Tout en enrichissant les données de pharmacovigilance, ce rapport de cas permettra également aux pharmaciens d’être plus à l’affût des effets indésirables d’origine cardiaque du misoprostol.
Mots clés: Angine, gastro-entérologie, homme, misoprostol, vasospasme coronarien
Abstract
Objectives: To present a case of vasospastic angina following the ingestion of a twice-daily dose of misoprostol in a male patient and to discuss the cause of this heart condition.
Case summary: A 69-year-old man with a history of coronary atherosclerosis and episodes of unstable angina was prescribed misoprostol for de novo Barrett’s esophagus. After starting the drug, he experienced a marked increase in the frequency and intensity of his retrosternal chest pain. A diagnosis of vasospastic angina was made by coronary angiography. After several tests, it was hypothesized that the misoprostol was contributing to the vasospastic angina, and the drug was discontinued. Subsequently, the patient’s symptoms returned to baseline.
Discussion: Based on the chronological order of events and on Naranjo’s algorithm, misoprostol could explain the occurrence of vasospastic angina in this patient. A few isolated case reports have previously described the association between a single dose of misoprostol and vasospastic angina in women treated for gynecological conditions. Vasoconstriction caused by the activation of the EP1 and EP3 prostaglandin receptors by misoprostol could be the mechanism behind the development of vasospastic angina.
Conclusion: A correlation therefore seems possible between misoprostol use and the occurrence of vasospastic angina. This case report contributes to pharmacovigilance data and also increases awareness for pharmacists regarding the cardiac adverse effects of misoprostol.
Keywords: Angina, coronary vasospasm, gastroenterology, male, misoprostol
L’intention est de soigner, mais les bons résultats ne sont pas toujours assurés. C’est ce qui sera dépeint dans le rapport de cas suivant décrivant un homme de 69 ans ayant subi une exacerbation de son angine après la prise de misoprostol pour traiter un œsophage de Barrett. Le misoprostol, un analogue synthétique de la prostaglandine E1, est souvent utilisé pour ses propriétés gastroprotectrices ou encore pour ses effets abortifs et de relaxation du col de l’utérus avant une intervention gynécologique. Parmi ses effets indésirables fréquents figurent les diarrhées, les douleurs abdominales, les nausées, les flatulences et les vomissements1. L’angine vasospastique constitue un effet possible, mais rare, découvert seulement après la commercialisation du produit. Sa rareté et ses répercussions cliniques potentiellement graves justifient l’évaluation de la probabilité d’une association avec le misoprostol. Actuellement, quelques rapports de cas d’angine vasospastique ont été répertoriés après l’usage de misoprostol intravaginal en dose unique dans le contexte d’une interruption volontaire de grossesse2. De plus, d’autres publications ont signalé un lien possible entre la prise de misoprostol par voie orale avant une intervention gynécologique et l’angine vasospastique3. Le cas traité dans cet article se distingue des autres par le fait qu’il concerne un homme prenant le misoprostol comme agent gastroprotecteur.
Un homme de 69 ans se présente à l’hôpital à de multiples reprises pour ce qui semble être de l’angine instable. Le patient a une allergie connue à l’amoxicilline. Concernant ses habitudes de vie, il consomme environ 15 verres de vin par semaine et ne fume plus depuis 22 ans. Quant à ses antécédents médicaux, on trouve une cardiopathie ischémique avec réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche (35 % en 2021). Il a également fait deux infarctus, en 1996 et en 2006. Un diagnostic de tachycardie ventriculaire posé en 2007 a entraîné l’implantation d’un défibrillateur en prévention secondaire. Enfin, il est atteint de fibrillation auriculaire (score de CHADS2 de 2), d’hypertension, de dyslipidémie et d’anxiété. Le tableau I présente les médicaments d’ordonnance du patient au moment des différentes périodes de traitement. Il ne prend pas de médicaments en vente libre ni de produits de santé naturels.
Le patient est hospitalisé une première fois en 2021 pour un diagnostic probable d’angine instable. Ses enzymes cardiaques (créatine kinase et troponines) ne sont toutefois pas élevées. Au cours de la coronarographie, une lésion intratuteur obstruant de 50 à 70 % de l’artère interventriculaire antérieure est découverte. Deux tuteurs endovasculaires médicamentés sont redéployés à l’intérieur des tuteurs existants, ce qui a mené à une revascularisation complète. Deux jours plus tard, le patient revient avec de très fortes douleurs rétrosternales à la marche, qu’il décrit comme dépassant 10 sur 10 ainsi qu’une dyspnée soulagée au repos. Il est alors réhospitalisé. Lors de la deuxième coronarographie, aucun changement n’est noté. L’hypothèse d’une angine vasospastique paradoxale à l’effort est soulevée, et des nitrates lui sont alors prescrits. Le patient est également dirigé en centre de consultation externe d’insuffisance cardiaque pour l’optimisation de son traitement et des suivis réguliers.
Un mois plus tard, lors de son suivi au centre de consultation externe d’insuffisance cardiaque, des étourdissements limitent l’ajustement de ses médicaments. Le patient mentionne encore avoir des douleurs rétrosternales par moment et de la difficulté à les discerner de ses douleurs gastriques. Il ajoute être suivi en gastro-entérologie pour une œsophagite de Barrett de novo. Étant donné l’absence d’anomalies à sa dernière coronarographie, l’hypothèse d’une cause gastrique est retenue pour justifier ses symptômes. Des changements sont effectués à son traitement médicamenteux pour diminuer ses étourdissements. Le misoprostol est également ajouté pour soulager ses douleurs épigastriques.
Trois mois après sa première hospitalisation, le patient est hospitalisé de nouveau pour une augmentation de ses douleurs rétrosternales à l’effort, accompagnées d’une sensation de dyspnée progressive. L’électrocardiogramme ne montre pas de modification ischémique, et ses troponines sont normales. La coronarographie ne révèle pas de nouvelle sténose. Toutefois, un spasme important de l’artère coronaire droite est noté pendant l’intervention et rapidement corrigé par l’injection de nitroglycérine. Il s’agit du premier spasme coronarien constaté chez ce patient. Il est cependant difficile d’établir si les symptômes étaient attribuables à une angine vasospastique ou si le spasme a été provoqué par le cathétérisme de façon isolée. L’origine digestive demeure toujours possible.
Lors de ses suivis mensuels en consultation externe, le patient mentionne la persistance de ses douleurs rétrosternales à une fréquence quotidienne. Elles peuvent atteindre 10 sur 10 et se présentent généralement au repos en matinée. La vaporisation de nitroglycérine le soulage partiellement. Sur le plan gastro-entérologique, aucun changement ne permet d’expliquer la douleur.
Deux mois plus tard, après l’analyse de la chronologie de l’augmentation des douleurs rétrosternales depuis l’automne, l’hypothèse d’une contribution du misoprostol à l’angine vasospastique est émise, et ce médicament est cessé. Après deux semaines, le patient mentionne une nette diminution de ses douleurs rétrosternales à une fréquence hebdomadaire. L’état du patient se maintient aux rencontres suivantes.
Une autorisation écrite du patient a été obtenue pour la publication de ce cas.
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Figure 1 Vasospasme coronarien constaté à la coronarographie (gauche) et résolution après l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse (droite) | ||
L’angine vasospastique se distingue de l’angine de poitrine associée à une maladie coronarienne obstructive par son origine différente4. Elle est, en effet, causée par un spasme des muscles lisses vasculaires d’une artère coronaire épicardique4. L’obstruction au passage du sang qui en découle serait à l’origine des symptômes4. Chez certains patients, un dysfonctionnement microvasculaire contribue également au tableau clinique4. Deux phénomènes biologiques pourraient expliquer la survenue de vasospasmes chez certains patients prédisposés : une hyperactivité du système sympathique liée à un polymorphisme des récepteurs adrénergiques menant à une contractilité accrue chez certains patients5 et un dysfonctionnement endothélial entraînant un effet paradoxal de vasoconstriction à l’activation du tonus vagal par le système parasympathique6. Comme l’acétylcholine est le neurotransmetteur du système parasympathique, cette dernière ou l’un de ses dérivés est injecté au patient afin de provoquer un vasospasme pour confirmer le diagnostic quand la coronarographie n’a pas montré de vasospasme7. Les symptômes des différents types d’angine, bien qu’indiscernables, se distinguent par les circonstances de leur apparition4. L’angine vasospastique survient principalement au repos et est plus susceptible de se produire la nuit étant donné l’activation marquée du système parasympathique durant cette période, par opposition à l’angine de poitrine qui survient majoritairement à l’effort4. Selon les données probantes actuelles, les trois facteurs de risque intrinsèques de l’angine vasospastique sont l’âge (plus de 58 ans), la consommation active de tabac et un taux élevé de protéine C réactive8,9. Certains médicaments peuvent la provoquer, tels que les agents sympathomimétiques et parasympathomimétiques, les bêtabloquants non sélectifs, les agents stimulants du système nerveux central ainsi que les dérivés de l’ergot8. Les autres facteurs précipitants sont présentés dans le tableau II. Pour le traitement de l’angine vasospastique, les bloqueurs des canaux calciques ainsi que les nitrates constituent deux traitements de maintien envisageables.
Le misoprostol, un analogue synthétique de la prostaglandine E11, agit par l’intermédiaire de quatre types de récepteurs prostanoïdes couplés à une protéine G (EP1, EP2, EP3 et EP4)10. Dans l’estomac, son action permet d’augmenter la production de mucus et d’ions bicarbonate par les cellules épithéliales afin de tamponner l’acidité gastrique11. Le misoprostol exerce aussi un effet antisécrétoire sur les cellules gastriques pariétales, ce qui réduit la production d’acide chlorhydrique et se traduit par un effet cytoprotecteur11.
Le misoprostol se lie plus spécifiquement aux récepteurs EP1 et EP3, qui provoquent une action vasoconstrictrice alors que les récepteurs EP2 et EP4 ont plutôt un effet vasodilatateur3,12. L’activation du récepteur EP3 entraînerait une hausse de la libération de noradrénaline dans le plasma sanguin, provoquant un risque accru d’angine vasospastique chez les patients présentant déjà une hyperactivité de leur système sympathique13. Ainsi, l’effet vasoconstricteur du misoprostol sur les vaisseaux sanguins constitue l’hypothèse la plus plausible pour expliquer son rôle dans la survenue de l’angine vasospastique. Les autres effets indésirables bénins du misoprostol sont les diarrhées, les douleurs abdominales, les nausées, les flatulences et les vomissements1.
Tableau I Médicaments sur ordonnance pris par le patient lors des différentes périodes de traitement
Tableau II Facteurs précipitants possibles de l’angine vasospastique8
Quand nous appliquons l’algorithme de Naranjo, nous obtenons un score de 4, ce qui indique un lien de causalité possible14. La présence des symptômes d’angine vasospastique avant l’ajout du misoprostol contribue à la réduction du score. Par contre, l’augmentation considérable des symptômes dans les semaines suivant l’ajout renforce la possibilité d’un lien de causalité avec l’angine vasospastique. De plus, la diminution notable de la fréquence et de l’intensité des douleurs rétrosternales après la cessation du misoprostol vient appuyer cette idée.
La chronologie des événements permet d’émettre l’hypothèse que le misoprostol est l’agent ayant probablement exacerbé les symptômes préexistants. En ce qui a trait aux facteurs de risque intrinsèques, le patient n’en a qu’un seul, soit celui de l’âge supérieur à 58 ans. Le tabac ne représente pas un facteur de risque puisque le patient a arrêté de fumer il y a 22 ans. Comme son dossier ne contient pas de valeur de protéine C réactive, la contribution de ce paramètre à la survenue d’un vasospasme ne peut être évaluée. Quant aux facteurs précipitants, le seul trouvé, outre le misoprostol, est la prise régulière de bêtabloquants non sélectifs (sotalol, carvédilol) dans le passé.
La dose de misoprostol du patient (400 μg, deux fois par jour) était une dose standard efficace. L’apparition d’angine vasospastique n’est donc probablement pas liée à la toxicité d’une dose trop élevée. En outre, ni la monographie du produit ni la base de données sur les effets indésirables de Canada Vigilance ne mentionnent l’angine vasospastique parmi les effets indésirables du misoprostol1,15.
Une revue de la littérature a montré quelques cas d’angine vasospastique liés à la prise de misoprostol. Un d’entre eux porte sur une femme hispanique de 52 ans ayant reçu une dose unique de 25 μg de misoprostol par voie orale avant une intervention gynécologique3. De l’hypertension et un saignement utérin figuraient parmi ses antécédents. L’article ne mentionne pas si la patiente prenait des médicaments à domicile. Après l’intervention, elle a subi un arrêt cardiaque soudain dû à un vasospasme coronarien constaté à la coronarographie. Le vasospasme est disparu après l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse. Par la suite, la patiente a souffert d’une cardiomyopathie s’apparentant à un syndrome de Takotsubo qui a diminué une semaine après l’administration du misoprostol. Quelques points différencient le cas de cette femme du patient dont il est question dans le présent article. Tout d’abord, la dose de misoprostol de la patiente était nettement inférieure. De plus, l’événement cardiaque est arrivé dans un délai rapproché de la prise du misoprostol. Malgré ces divergences, le point similaire dans les deux cas est que le misoprostol reçu par voie orale semble être le principal agent causal, en l’absence d’un autre facteur précipitant majeur.
Un second rapport de cas de Muñoz-Franco et coll. décrit une femme de 40 ans ayant reçu 400 μg de misoprostol par voie intravaginale quotidiennement pendant quatre jours pour un avortement incomplet13. La patiente souffrait de dyslipidémie et de migraines sans aura pour lesquelles elle n’était pas traitée. Elle fumait 20 cigarettes par jour et ne consommait pas d’autres substances illicites. Une douleur oppressante à la poitrine est survenue vingt minutes après la première dose de misoprostol. L’électrocardiogramme montrait un syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST qui s’est normalisé après l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse. À la coronarographie, seule une petite plaque d’athérosclérose avec une sténose légère était présente au point de l’obstruction, ce qui a mené au diagnostic d’angine vasospastique. Contrairement au patient présenté dans cet article, la femme avait un facteur de risque additionnel important, soit le tabagisme actif, et ses complications étaient plus graves étant donné l’élévation du segment ST.
D’autres dérivés de la prostaglandine ont été soupçonnés d’engendrer des événements cardiovasculaires après la survenue de spasmes des coronaires. La sulprostone, un dérivé de la prostaglandine E2, et le géméprost, un analogue de la prostaglandine E1, ont été associés à des cas d’infarctus du myocarde provoqué par des spasmes coronariens16,17.
Les symptômes de notre patient semblent correspondre à ceux des vasospasmes coronariens recensés dans la littérature. Toutefois, les cas mentionnés étaient surtout des femmes ayant pris une dose unique de misoprostol par voie intravaginale pour des interventions gynécologiques. Dans cet article, le patient est un homme prenant le misoprostol pour une indication digestive. En outre, ses symptômes se sont échelonnés sur plusieurs semaines alors que, dans la littérature, les symptômes se produisent en général dans les 24 heures suivant le traitement. La littérature décrivant les vasospasmes coronariens provoqués par le misoprostol est actuellement peu étoffée. De plus, les cas signalés diffèrent sur plusieurs aspects avec celui de cet article. Pour ces raisons, des données supplémentaires seraient nécessaires pour pouvoir clairement établir un lien de causalité entre la prise de misoprostol et l’angine vasospastique.
Ce présent article décrit le cas d’un homme qui a souffert d’angine vasospastique après la prise de misoprostol pour traiter un œsophage de Barrett. Un survol de la littérature n’a montré aucune donnée établissant un lien de causalité entre l’angine vasospastique et la prise de misoprostol régulière pour une indication digestive chez l’homme. Cet article permet donc d’étoffer les données actuelles de pharmacovigilance entourant le misoprostol. Par l’entremise de ces nouvelles informations, les différents professionnels de la santé devront être plus vigilants lorsqu’un patient traité par le misoprostol présentera des symptômes angineux. La reconnaissance des effets indésirables constitue une partie intégrante de la pratique du pharmacien. En mettant à profit son expertise, ce dernier permet de trouver plus rapidement la cause probable des symptômes, de bonifier la prise en charge des patients, de limiter les hospitalisations et d’améliorer la qualité de vie et les conséquences cliniques pour le patient.
Les auteurs n’ont déclaré aucun financement lié au présent article.
Tous les auteurs ont soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts lié au présent article.
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PHARMACTUEL, Vol. 56, No. 4, 2023