Clémentine Beucher*1,2, Pharm.D., B.Sc., Anne-Élisabeth Marois*1,2, Pharm.D., Kim Samuel-Paquette*1,2, Pharm.D., Béatrice Szalay*1,2, Pharm.D., Marie-Andrée Leclerc3, B.Sc., B.Pharm., M.Sc., DESS
1Candidate à la maîtrise en pharmacothérapie avancée au moment de la rédaction, Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec (Québec) Canada;
2Résidente en pharmacie au moment de la rédaction, Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de la Capitale-Nationale, Québec (Québec) Canada;
3Pharmacienne, Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de la Capitale-Nationale, Québec (Québec) Canada
*Clémentine Beucher, Anne-Élisabeth Marois, Kim Samuel-Paquette et Béatrice Szalay ont contribué de façon équivalente à la rédaction de cet article.
Reçu le 15 septembre 2022; Accepté après révision par les pairs le 7 juillet 2023
Titre de l’article: Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes. The STEP 8 randomized clinicial trial. JAMA 2022;327:138–501.
Auteurs: Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, O’Neil PM, Rosenstock J, Sørrig R, et coll. pour le groupe d’étude STEP 8.
Commanditaires: L’étude a été financée par la compagnie commercialisant les médicaments étudiés, soit Novo Nordisk A/S. Les représentants de l’entreprise ont participé au développement de l’étude, à sa conduite, à la collecte et à l’analyse des données ainsi qu’à la rédaction, à la correction et à l’approbation de l’étude. Une rédactrice médicale a d’ailleurs été engagée par Novo Nordisk A/S pour appuyer les auteurs qui dirigeaient tout de même l’étude et étaient responsables du choix du journal pour la publication.
Cadre de l’étude: L’obésité et l’embonpoint constituent des maladies chroniques complexes de plus en plus prévalentes dans le monde, le nombre de personnes atteintes ayant pratiquement triplé depuis 19752. Ces maladies entraînant une adiposité excessive ou anormale augmentent le risque de morbidité et diminuent l’espérance de vie, ce qui en fait un problème de santé publique3. Au Canada, en 2018, 17,2 millions de Canadiens avaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 25 kg/m2 (embonpoint) et 26,8 % des Canadiens de plus de 18 ans avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 (obésité)3,4. En ce sens, un groupe d’auteurs canadiens a publié un guide de pratique clinique sur la prise en charge de l’obésité chez les adultes en 20205. Plusieurs recommandations sur la perte de poids y sont décrites, dont quelques-unes sur la pharmacothérapie, notamment sur le liraglutide (3 mg par voie sous-cutanée une fois par jour)5. Cet agoniste des récepteurs du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) est actuellement le seul agoniste des récepteurs du GLP-1 contre la perte de poids vendu au Canada. Le sémaglutide par voie sous-cutanée (SC) est approuvé par Santé Canada pour cette indication, mais n’est pas commercialisé6. Le sémaglutide SC et le liraglutide SC se sont révélés efficaces pour entraîner une perte de poids chez les patients en surpoids ou obèses, qu’ils soient diabétiques ou non. Les études STEP 3 et STEP 4 ont montré l’efficacité, par rapport au placebo, du sémaglutide SC pris une fois par semaine sur une période allant jusqu’à 68 semaines pour la perte de poids chez les patients non diabétiques obèses ou en surpoids et ayant au moins une maladie associée7,8. Une étude de phase II a comparé l’efficacité et l’innocuité des deux molécules, toutes deux administrées une fois par jour9. Toutefois, aucune étude de phase III ne compare l’efficacité des agonistes des récepteurs du GLP-1 administrés par voie sous-cutanée, soit le liraglutide pris une fois par jour, au sémaglutide pris une fois par semaine, pour la perte de poids chez les patients non diabétiques1.
Protocole de recherche: Cet essai clinique multicentrique de phase III mené dans 19 centres aux États-Unis vise à comparer l’efficacité et la tolérance du sémaglutide administré par voie sous-cutanée une fois par semaine au liraglutide administré également par voie sous-cutanée, mais une fois par jour, chez les adultes en surpoids ou obèses sans diabète. Il s’agit d’un essai ouvert à répartition aléatoire et contrôlé contre placebo. Les participants connaissaient leur groupe d’assignation étant donné les différences de posologie des deux agents, mais l’attribution du traitement actif ou du placebo a été faite à double insu.
Patients: Les sujets à l’étude étaient des patients adultes (18 ans et plus) ayant un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 ou ayant un IMC supérieur ou égal à 27 kg/m2 et au moins une maladie liée au surplus de poids (hypertension, dyslipidémie, apnée du sommeil ou maladie cardiovasculaire), ce qui correspond aux critères d’indication de la pharmacothérapie pour la perte de poids. Ces patients devaient aussi avoir tenté au moins une fois de perdre du poids sans succès afin d’être admissibles à la présente étude. Les patients diabétiques, dont l’hémoglobine glyquée était supérieure ou égale à 6,5 % ou qui avaient eu une perte de poids dépassant 5 kg dans les 90 jours précédents, étaient exclus de l’étude.
Interventions: Les patients ont été répartis aléatoirement par un système automatisé dans quatre groupes selon un ratio 3:1:3:1 par bloc de huit. Le premier groupe de traitement recevait le sémaglutide à la dose initiale de 0,25 mg jusqu’à une dose de maintien de 2,4 mg après 16 semaines d’augmentation progressive. En cas d’intolérance, la dose de maintien pouvait être diminuée à 1,7 mg. Le deuxième groupe de traitement prenait le liraglutide à la dose initiale de 0,6 mg jusqu’à une dose d’entretien de 3,0 mg après quatre semaines d’augmentation progressive. En cas d’intolérance, l’augmentation de dose pouvait être reportée d’une semaine. En cas d’intolérance à la dose de 3,0 mg, le traitement pouvait être suspendu, puis repris progressivement sur quatre semaines. Les deux groupes de traitement étaient comparés chacun à un groupe témoin recevant un placebo similaire au principe actif (une fois par semaine ou une fois par jour). Les traitements étaient administrés à l’aide d’un stylo multidose prérempli, à l’exception des doses de sémaglutide des semaines 44 à 68 qui l’étaient avec un stylo unidose prérempli. Les sujets de tous les groupes participaient à des consultations téléphoniques ou en personne avec un professionnel de la santé toutes les quatre à six semaines. Les consultations visaient à conserver le régime requis (soit un déficit calorique quotidien de 500 kcal en comparaison avec les apports caloriques initiaux estimés) ainsi qu’à fournir des recommandations sur l’activité physique (objectif de 150 minutes par semaine ou plus).
Points évalués: L’objectif principal était de comparer l’efficacité des interventions en notant la différence de poids en pourcentage entre le début de l’étude et 68 semaines plus tard. Un des objectifs secondaires d’intérêt était de catégoriser ces pertes pondérales selon le pourcentage de perte de poids (10 % et plus, 15 % et plus ainsi que 20 % et plus), alors qu’une perte de poids de 5 % et plus était un objectif exploratoire. Les changements par rapport au début de l’étude pour le poids, le tour de taille, la pression artérielle, le bilan lipidique à jeun, la protéine C réactive, l’hémoglobine glyquée, le glucose à jeun, l’insuline à jeun, l’état glycémique ainsi que l’arrêt permanent du traitement à l’étude étaient tous des objectifs secondaires mesurés à 68 semaines. La tolérance était évaluée à 75 semaines.
Résultats: Les patients ont été recrutés entre le 11 septembre et le 26 novembre 2019. Au total, l’étude comptait 338 sujets répartis aléatoirement et inclus dans l’analyse primaire d’efficacité : 126 ont reçu le sémaglutide, 127 le liraglutide et 85 un placebo. La majorité des patients étaient blancs (74 %) et de sexe féminin (78 %). L’âge moyen était de 49 ans, le poids moyen de 104,5 kg, l’IMC moyen de 37,5 kg/m2, le tour de taille moyen de 113,3 cm. Aussi, 36 % des patients étaient prédiabétiques. La majorité avait deux maladies liées au poids ou moins, plus souvent la dyslipidémie et l’hypertension. Quelques disparités non significatives ont été notées entre les groupes expérimentaux et le groupe témoin. Dans ce dernier, les patients présentaient un poids moyen initial légèrement plus élevé, un IMC plus élevé et étaient plus nombreux à avoir cinq maladies concomitantes ou plus.
Au terme des 68 semaines, les participants prenant le sémaglutide avaient perdu en moyenne 15,8 % de leur poids initial (intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 17,6–13,9) contre 6,4 % pour ceux prenant le liraglutide (IC 95 % : 8,2–4,6), pour une différence statistiquement significative de 9,4 % (IC 95 % : 12,0–6,8) entre les deux groupes. De plus, les sujets ayant perdu 10 %, 15 % ou 20 % de leur poids ou plus représentaient 70,9 %, 55,6 % et 38,5 %, respectivement du groupe sémaglutide et 25,6 %, 12,0 % et 6,0 % du groupe liraglutide. Ces données représentent des rapports de cotes statistiquement significatifs de 6,3 (IC 95 % : 3,5–11,2), 7,9 (IC 95 % : 4,1–15,4) et 8,2 (IC 95 % : 3,5–19,1) pour une perte de poids de 10 %, 15 % ou 20 %, respectivement. Globalement, 87,2 % et 58,1 % des patients prenant respectivement le sémaglutide et le liraglutide ont atteint une perte de poids de 5 % ou plus.
Il est à noter que le groupe liraglutide présentait le plus grand nombre d’abandons de traitement (27,6 % vs 13,5 % pour le sémaglutide) et qu’ils survenaient aussi plus tôt en raison de l’augmentation plus rapide du liraglutide jusqu’à la dose visée. En ce qui concerne la tolérance au traitement, les participants ont signalé de nombreux effets indésirables, principalement de nature gastro-intestinale (84,1 % dans le groupe sémaglutide, 82,7 % dans le groupe liraglutide et 55,3 % dans le groupe placebo).
Il est intéressant d’évaluer l’efficacité de certaines molécules sur la perte de poids, tel que le fait l’étude STEP 8, étant donné qu’un adulte sur cinq est atteint d’obésité au Québec10. L’étude possède également d’autres points forts. Premièrement, son plan expérimental ouvert à répartition aléatoire et contrôlé contre placebo permet une analyse plus complète et réaliste de l’effet d’un nouveau traitement dans une population généralisable en comparaison au traitement habituel. De plus, les différents groupes de l’étude ont été divisés de manière à être composés de sujets aux caractéristiques semblables, permettant ainsi une meilleure comparaison entre ces derniers. Bien que l’étude ne soit pas la première à évaluer l’effet du sémaglutide sur la perte de poids, elle est la première à comparer l’efficacité de deux agonistes des récepteurs du GLP-1 chez des sujets non diabétiques, ce qui aide à saisir les différences entre les molécules d’une même famille.
L’étude possède toutefois plusieurs limites. Effectivement, elle n’a pas été menée à double insu, car la posologie du liraglutide et du sémaglutide diffère. Cette limite a cependant été réduite par le recours à deux groupes témoins. Une autre limite est la différence dans la prise en charge de l’intolérance. Ainsi, le liraglutide était suspendu et repris à la dose de départ tandis que le sémaglutide était poursuivi, mais à dose moindre. Cela pourrait avoir influencé l’exposition totale aux traitements ainsi que le taux d’abandon et limité la perte de poids dans le groupe liraglutide. Il est à noter que l’étude de phase III a été commanditée par Novo Nordisk A/S (fabricant des deux produits) et que plusieurs membres de l’étude considérés comme indépendants ont tout de même déclaré un conflit d’intérêts. Les données manquantes ont été imputées, ce qui pourrait représenter un biais de qualité des données comptabilisées par imputation multiple en comparaison à celles obtenues sans ce correctif, puisqu’elles proviennent de généralisation des données existantes. Le taux d’abandon était, d’ailleurs, plus élevé dans le groupe liraglutide. Les données manquantes ayant été imputées, cela aurait pu favoriser les résultats en faveur du sémaglutide. Bien que les patients diabétiques aient été exclus, il aurait été intéressant d’analyser, en sous-groupe, les patients prenant des médicaments autres que ceux à l’étude pouvant entraîner un gain de poids, tels que les antipsychotiques ou les antidépresseurs.
Dans l’ensemble, l’étude est utile pour guider les prescripteurs dans le choix d’un traitement pour la perte pondérale chez leurs patients non diabétiques. Elle forme une continuité avec les études STEP précédentes, qui évaluaient entre autres l’efficacité du sémaglutide sur la perte de poids des patients diabétiques (STEP 2) dans un contexte de régime hypocalorique (STEP 3) et d’arrêt du médicament (STEP 4)7,8,11. De plus, l’étude permet de situer le sémaglutide parmi les options de traitements pharmacologiques existantes pour cette indication.
Une étude similaire parue ultérieurement en 2022, l’étude SURMOUNT-1, évalue la perte de poids suivant l’administration hebdomadaire de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide, un double agoniste, soit un agoniste des récepteurs du GLP-1 et un agoniste des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), comparativement à un placebo12. Dans cette étude de phase III, la perte de poids moyenne après 72 semaines était de 15 %, 19,5 %, 20,9 % et 3,1 % du poids initial respectivement pour les doses de 5 mg, 10 mg, 15 mg et pour le placebo. Une perte pondérale minimale de 5 % a été atteinte chez 85 %, 89 % et 91 % des participants aux doses respectives de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide, comparativement à 35 % des participants du groupe témoin. Une perte pondérale minimale de 20 % a été atteinte chez 50 % et 57 % des participants du groupe tirzépatide aux doses respectives de 10 mg et 15 mg, comparativement à 3 % dans le groupe témoin. Le tirzépatide serait ainsi plus efficace que le placebo pour la perte de poids chez les patients non diabétiques.
Il pourrait toutefois être intéressant de comparer l’efficacité du sémaglutide à celle du tirzépatide dans une étude comparative directe afin de mieux positionner ces molécules entre elles, puisque des études ont déjà comparé les agonistes des récepteurs du GLP-1 aux autres traitements. En effet, l’étude XENSOR a comparé le liraglutide et l’orlistat, un inhibiteur des lipases gastriques et pancréatiques. Elle a révélé une perte de poids moyenne après une durée moyenne de sept mois de −7,7 kg pour le liraglutide et de −3,3 kg pour l’orlistat. Une perte pondérale minimale de 5 % et de 20 % a été atteinte chez 64,7 % et 20 % des individus prenant le liraglutide contre 27,4 % et 11,7 % avec l’orlistat. Le liraglutide serait donc plus efficace que l’orlistat pour la perte de poids13. Il pourrait être intéressant pour les cliniciens d’avoir une comparaison de l’efficacité des traitements prometteurs (tels que le sémaglutide et le tirzépatide) sur la perte de poids des patients diabétiques et non diabétiques.
Il est important de rappeler que la pharmacothérapie utilisée pour la perte de poids doit être associée à des mesures non pharmacologiques, comme une saine alimentation. Or, la plupart des régimes, lorsqu’ils sont respectés, sont efficaces pour la perte de poids et encore plus lorsqu’ils sont combinés à un traitement pharmacologique. Ils réduiraient même la reprise de poids14. La chirurgie bariatrique demeure aussi une option pour les patients ayant un IMC supérieur ou égal à 40 kg/m2 ou supérieur ou égal à 35 kg/m2 et une maladie liée à l’obésité5. Quant à l’étude STEP 8, elle montre que le sémaglutide par voie sous-cutanée est plus efficace que le liraglutide pour la perte pondérale chez des patients non diabétiques. Il est à noter qu’une perte pondérable permet également d’améliorer la santé globale. En effet, une perte de poids de 3 % est associée à une réduction des taux de lipides alors qu’une perte de poids de 5 % est associée à une diminution de la pression artérielle et de la concentration plasmatique de glucose, d’insuline et de triglycérides. Cependant, certains patients peuvent nécessiter une perte de poids allant jusqu’à 10 % pour obtenir des bienfaits importants15. Le sémaglutide indiqué pour la perte de poids (WegovyMD) devrait être commercialisé prochainement16. En outre, son administration hebdomadaire est plus avantageuse que celle du liraglutide14. Enfin, ces deux agents pharmacologiques ne sont pas remboursés par le régime public d’assurance médicaments lorsqu’ils sont utilisés pour la perte de poids chez les patients non diabétiques. Le coût du SaxendaMD, le liraglutide indiqué pour la perte de poids, s’élève à plus de 440 $ CA par mois. Il sera intéressant de comparer ce montant à celui du WegovyMD lorsque ce dernier sera offert sur le marché, puisqu’il s’agit d’une somme non négligeable pour le patient. Le coût de l’association naltrexone-bupropion est, quant à lui, de 300 $ CA par mois et celui de l’orlistat, de 170 $ CA par mois14.
En conclusion, le sémaglutide s’est révélé supérieur au liraglutide pour la perte pondérale chez les patients non diabétiques ayant un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 ou supérieur ou égal à 27 kg/m2 et au moins une maladie liée au surplus de poids lorsque son utilisation est combinée à des interventions sur l’alimentation et l’activité physique. Ainsi, les résultats de l’étude STEP 8 et les avantages du sémaglutide SC sur le plan de l’administration permettent de le positionner devant le liraglutide si un médicament de la classe des récepteurs du GLP-1 est retenu pour un patient.
Les auteurs n’ont déclaré aucun financement lié au présent article.
Tous les auteurs ont soumis le formulaire de l’ICMJE pour la divulgation de conflits d’intérêts potentiels. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts lié au présent article.
Cet article a été réalisé dans le cadre du cours « Communication scientifique » de la Faculté de pharmacie de l’Université Laval. Les auteurs en remercient la responsable.
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