Préparation d’alteplase en format unidose pour déblocage des cathéters intraveineux

Résumé

Objectifs : Au début des années 2000, seules les fioles d’alteplase (RTP-A) en formats de 50 mg et de 100 mg étaient offertes sur le marché. L’emploi de l’alteplase pour le déblocage des cathéters centraux a rapidement gagné en popularité selon les besoins. Toutefois, l’emploi d’une fiole entière pour n’utiliser que 1 mg ou 2 mg était très dispendieux. La stabilité de l’altéplase diluée n’était que de quelques heures selon la monographie, et il existait peu de données de stabilité dans la littérature. L’idée de diluer, puis de lyophiliser de nouveau l’alteplase en aliquotes, de manière magistrale, correspondant à la dose voulue a alors été proposée, puis testée.

Méthode : L’alteplase a été diluée, toujours en milieu stérile, dans de l’eau stérile à raison de 1 mg/mL. La solution a ensuite été reconditionnée en format de 2 mL par seringue ou de 2 mL par fiole ouverte, puis scellée comme produit injectable. Une partie des seringues a été placée au réfrigérateur, soit entre 2 et 8 °C, et une autre au congélateur à -20 °C. Les fioles ont ensuite été passées au lyophilisateur, puis scellées et conservées à la température ambiante, soit entre 20 et 22 °C. L’activité de l’alteplase a été mesurée au laboratoire d’hématologie du Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine à l’aide d’une trousse commerciale de réactif de marque Spectrolyse t-PA/PAI. Des analyses ont ensuite été effectuées.

Résultats : La totalité des résultats de l’activité biologique de l’alteplase est présentée dans le tableau I. La première section, la A, traite de la faisabilité du procédé d’obtention de l’alteplase lyophilisée en fiole. La deuxième, la B, donne l’activité en fonction du temps de conservation de l’alteplase conditionnée en seringues congelées a -20 °C. La section C montre l’activité de l’alteplase en seringues réfrigérées après une période de congélation, alors que la section D présente l’activité de l’alteplase en seringues à température ambiante après décongélation. Enfin, la section E donne l’activité de l’alteplase en seringues décongelées au four à micro-ondes.

Conclusion : L’arrivée sur le marché du CathfloMD a rendu caduque l’étude en cours sur le procédé par lyophilisation. Toutefois, en période de rupture d’approvisionnement de ce format, il a été estimé qu’une seringue de 1 mg/mL préparée à partir d’une fiole de 50 mg ou de 100 mg conserve son activité pendant au moins 11 mois lorsqu’elle est congelée à la température de -20 °C, pendant 30 jours si elle est conservée au réfrigérateur et pendant 12 heures à la température ambiante, selon une rationalisation la plus pratique possible des résultats obtenus. Cette solution offre donc un dépannage facile pour le traitement des patients.

Abstract

Objectives: In the early 2000s, only 50-mg and 100-mg vials of alteplase (rtPA) were commercially available. The use of alteplase to unblock central lines quickly gained in popularity in response to needs. However, opening an entire vial for only 1 mg or 2 mg was very expensive. Diluted alteplase was stable for only a few hours, according to the product monograph, and there was little stability data in the literature. The idea of diluting and then lyophilizing alteplase again in compounded aliquots with the desired dose was proposed and then tested.

Method: Alteplase was diluted, always under sterile conditions, in sterile water to 1 mg/mL. The solution was then repackaged, with 2 mL per syringe or 2 mL per open vial and sealed as an injectable. Some of the syringes were placed in the refrigerator at 2 °C to 8 °C, and others were placed in the freezer at -20 °C. The vials were then run through the lyophilizer, sealed, and stored at room temperature, that is, between 20 °C and 22 °C. Alteplase activity was measured in the Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine’s hematology laboratory using a commercial Spectrolyse tPA/PAI reagent kit. Assays were then performed.

Results: All the results for alteplase bioactivity are presented in Table I. The first section, A, concerns the feasibility of the process of obtaining lyophilized alteplase in vials. The second, B, shows the activity as a function of storage time for alteplase packaged in syringes frozen at -20 °C. Section C shows the activity of the alteplase in refrigerated syringes after a period of freezing, and Section D shows the activity of alteplase in room-temperature syringes after thawing. Lastly, section E shows the activity of the alteplase in syringes thawed in the microwave oven.

Conclusion: With the introduction of Cathflo®, the current study of the lyophilization process became irrelevant. However, in the event of a Cathflo®supply shortage, it was estimated that a 1 mg/mL syringe prepared from a 50-mg or 100-mg vial retains its activity for at least 11 months when frozen at -20 °C, for 30 days if stored in the refrigerator and for 12 hours at room temperature, based on the most practical rationalization possible of the results obtained. Therefore, this solution constitues an easy work-around for treating patients.